סרטן השד (קרצינומה בשד): גורם

פתוגנזה (התפתחות מחלה)

לא בדיוק ברור אילו גורמים אחראים להתפתחות קרצינומה בשד. ברוב המקרים המחלה מתרחשת באופן ספונטני. אפילו יותר מהצורות המשפחתיות של קרצינומה בשד, פגמים גנטיים אחראים להתפתחות ספונטנית של קרצינומה זו. אצל 40 אחוז מהחולים עם קרצינומה בשד, מוטציה p53 קיימת כפגם נרכש.

יתר על כן, קרצינומה בשד היא בעיקר (> 50%) מחלה תלויה בהורמון. הקרצינומה מתפתחת בשלבים באתרם. האם עדיין לא ברור אם קרצינומה מתפתחת מתאים רגילים או מתאים שכבר עברו שינויים לא טיפוסיים ראשוניים.

אטיולוגיה (גורם)

סיבות ביוגרפיות

• נטל גנטי
  • לכ- 30% מכלל החולים בסרטן השד יש נטל משפחתי.
  • באחים או בנות לנשים עם סרטן השד.
  • סיכון גנטי בהתאם לפולימורפיזם גנים:
    • גנים / SNP (פולימורפיזם נוקלאוטיד יחיד; אנגלית: פולימורפיזם נוקלאוטיד יחיד):
      • גנים: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
      • SNP: rs796856605 ב- BRCA1 גֵן.
        • קבוצת כוכבי אלל: DI (מוטציה BRCA1).
        • קבוצת כוכבי אלל: DD (מוטציה BRCA1)
      • SNP: rs80357906 ב- BRCA1 גֵן.
        • קבוצת כוכבי אלל: DI (מוטציה BRCA1).
        • קבוצת כוכבי אלל: DD (מוטציה BRCA1)
      • SNP: rs80359550 בגן BRCA2
        • קבוצת כוכבי אלל: DI (מוטציה BRCA2).
        • קבוצת כוכבי אלל: DD (מוטציה BRCA2)
      • SNP: rs180177102 ב- PALB2 גֵן.
        • קבוצת כוכבי אלל: DI (פי פי 3-5).
      • SNP: rs2981582 בגן FGFR2.
        • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי 1.3 לסרטן השד + כפול, פי 1.08 לסרטן השד ER).
        • קבוצת כוכבי האלל: TT (פי פי 1.7 לסרטן השד + השד, פי 1.17 לסרטן השד ב- ER).
      • SNP: rs3803662 בגן PLSCR3
        • קבוצת כוכבי אלל: TT (פי פי 1.6).
      • SNP: rs889312 באזור בין-גני.
        • קבוצת כוכבי אלל: AC (פי 1.22).
        • קבוצת כוכבי אלל: CC (פי 1.5)
      • SNP: rs713041 בגן GPX4
        • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי פי 1.3).
        • קבוצת כוכבי אלל: TT (פי 1.3)
      • SNP: rs1045485 בגן CASP8
        • קבוצת כוכבי אלל: CG (פי 0.89).
        • קבוצת כוכבי אלל: CC (פי 0.74)
      • SNP: rs3218536 בגן XXCC2
        • קבוצת כוכבי אלל: AG (פי פי 0.79).
        • קבוצת כוכבי אלל: AA (פי פי 0.62)
    • עם מוטציות בגן BRCA1 או BRCA2, קיים סיכון מוגבר פי 2 עד 9 לפתח מחלה! אצל נשים עם מוטציה של BRCA, הסיכון - לאורך החיים (סיכון לכל החיים) - להתפתחות סרטן השד הוא בערך 60 עד 80%. הסיכון להתפתחות סרטן השחלות הוא בערך 40 עד 60 אחוזים עבור נושאי מוטציה BRCA1 וכ -10 עד 30 אחוזים עבור נושאי מוטציה BRCA2. אצל נשים עם מוטציה BRCA1, רווקה הֵרָיוֹן מגדיל את הסיכון ל סרטן השד; הסיכון יורד שוב עם הריונות נוספים. כמו כן, תקופות ארוכות של הנקה (> 24 חודשים) מפחיתות את הסיכון לחזה סרטן מנשאי BRCA1- ב 24% .. אצל נשים עם מוטציה BRCA2, יחיד הֵרָיוֹן מגביר גם את הסיכון לשד סרטן; אפקט מגן ניכר רק אחרי הילד הרביעי.
    • מוטציות בגנים BRCA1 או BRCA2 מהוות רק 22-55% מקרצינומות השד התורשתיות. כל שאר המוטציות הידועות עד כה הן נדירות ובעלות חריפה נמוכה (סיכון למחלה). מסיבה זו, לא מחפשים אותו בבדיקות גנטיות.
    • בנשאי BRCA1, שיא המחלה מגיע לעשר שנים מוקדם יותר מאשר אצל נשאי BRCA2. עד גיל 80 שנים לפתח את המחלה
      • מוטציות BRCA1: 72% (השכיחות עולה בגיל 30 עד 40 שנה).
      • מוטציות BRCA2: 69% (שיא בגיל 40 עד 50 שנים).

      הסיכון של סרטן השחלות הוא נמוך במקצת מאשר בסרטן השד, 44% ל- BRCA1 ו- 17% ל- BRCA2.

    • לנשאי מוטציה BRCA3 (RAD51C) יש סיכון מוגבר משמעותית לחזה סרטן השחלות. עם זאת, תדירות נושאי המוטציה RAD51C ו- RAD51D הנובעת ממשפחות בסיכון גבוה מוערכת בכ -1.5% בלבד עד למקסימום של 4% (BRCA1: כ -15%, BRCA2: כ -10%). סרטן מדווח כי הוא כ- 60% עד 80% בנשאי המוטציה RAD51C ו- RAD51D, והסיכון לסרטן השחלות מדווח על כ- 20% עד 40%.
    • ביטוי יתר של האונקוגן HER2-neu על כרומוזום 17 ואזורים סמוכים על אותו כרומוזום.
    • גן PALB2: אחת מכל שלוש נשים עם מוטציה בגן PALB2 פיתחה סרטן שד במהלך חייה
    • מוטציות בחמישה גנים סרטניים (בנוסף ל- BRCA5, BRCA1, אלה היו BARD2, PALB1 ו- RAD2D) מגדילים פי 51 את הסיכון לכל החיים לסרטן שד שלילי משולש ("TNBC"); לתאים סרטניים אין קולטנים ל הורמונים אסטרוגן או פרוגסטרון או HER2 (קולטן גורם גורם גדילה אנושי סוג 2) על פני השטח שלהם. הסיכון לכל החיים הוגדל ב-: TNBC 18% לנשים עם וריאנטים פתולוגיים בגן BRCA1, 10% למוטציות בגן PALB2, 7% ל- BARD1, 6 % עבור BRCA2, ו- 5% עבור RAD51D.
• גיל - ככל שגיל מבוגר יותר, כך הסיכון גבוה יותר; בגיל 65 הסיכון לחלות בסרטן השד בעשר השנים הבאות הוא 10
• גורמים הורמונליים
  • למספר השנים בחיי האישה בהיותה תחת השפעת אסטרוגנים ופרוגסטינים, במיוחד השנים שקדמו להריון (הריון) הראשון, יש חשיבות מכרעת לסיכון לפתח קרצינומה בשד!
  • כוח משיכה
    • הריון ראשון מאוחר (הֵרָיוֹן) - לאחר גיל 30 - סיכון מוגבר פי 3.
      • גיל האישה בלידה הראשונה:
        • לידות לפני גיל 30 הורידו את שיעורי סרטן השד כתוצאה ממספר הילדים שנולדו:
          • ילד ראשון עד 5.0
          • ילד שני עד 6.4
          • ילד שלישי עד 9.4
      • רק אם ההריון נמשך לפחות 34 שבועות הריון ניכרה השפעה מגנה.
      • לידה לאחר גיל 30 כבר לא הראתה השפעה מגנה.
  • חוסר ילדים - פי 1.5 עד 2.3 סיכון מוגבר.
  • צפיפות עצם גבוהה
  • רזון (משקל גוף רזה גבוה / מסת רזה) בגיל 10 שנים
  • מחלת הווסת המוקדמת (המחזור הראשון לפני גיל 12)) - לפיכך, הסיכון לסרטן השד גדל ב -50% ל -60% בקרב נשים שסבלו ממחלת הווסת בגיל 12 בהשוואה לאלו שלא סבלו מהווסת הראשונה שלהן עד גיל 16 .
  • מְאוּחָר גיל המעבר (תזמון המחזור החודשי הספונטני בחיי האישה).
  • נשים טרנסג'נדריות (אנשים שזהותם המגדרית מנוגדת למין שהוקצה בלידה) וקיבלו טיפול הורמונלי (נוגדי אנדרוגנים ו אסטרוגנים) כתמיכה לאימוץ זהות מגדרית נשית. במחקר קבוצה, סרטן השד התקבץ סביב גיל חמישים לאחר משך הטיפול החציוני של 18 שנים
• ממוגרפית גבוהה צפיפות של גוף הבלוטה.
  • גידולים התגלו ב -6.7 ל -1,000 בדיקות של נשים עם גופי בלוטה צפופים וב -5.5 ל -1,000 בדיקות של נשים עם גופי בלוטה לא צפופים.
  • כמו כן גורם סיכון בלתי תלוי להתפתחות קרצינומות של השד הנגדי (+ 80%).
• קרצינומה של השד של האימון הנגדי ("בצד הנגדי") אמא - פי 2 עד 10 סיכון מוגבר.
• גורמים סוציו-אקונומיים - מעמד סוציו-אקונומי גבוה.

סיבות התנהגותיות

• תזונה
  • שומן גבוה דיאטה - תזונה עשירה בשומן עם שיעור גבוה של בשר אדום עולה, בעוד שתזונה דלת שומן מקטינה את הסיכון לסרטן השד.
  • בשר אדום, כלומר בשר שרירים של בשר חזיר, בקר, כבש, עגל, בשר כבש, סוס, כבשה, עזים ומוצרי בשר מגדיל את הסיכון לקרצינומה של השד - בשר אדום מסווג לפי העולם בְּרִיאוּת ארגון (WHO) כ"כנראה מסרטן לבני אדם ", כלומר מסרטן. מוצרי בשר ונקניקיות מסווגים כביכול "מסרטנים קבוצה 1 מוגדרת" ולכן הם דומים (איכותית, אך לא כמותית) להשפעה המסרטנת (גורמת לסרטן) של טבק עישון. מוצרי בשר כוללים מוצרים שמרכיב הבשר שלהם השתמר או השתפר בטעמם באמצעות שיטות עיבוד כגון המלחה, ריפוי, עישון, או תסיסה: נקניקים, מוצרי נקניקים, בשר חזיר, קורנביף, בקר מטומטם, מיובש באוויר, בשר משומר.
  • צריכה גבוהה של מוצרי חלב או חלב (> 230 מ"ל מדי יום) - אדוונטיסט בְּרִיאוּת מחקר -2 (AHS-2) עם כ- 52,800 משתתפים: + 22% ו- + 50% סיכון מוגבר לסרטן השד, בהתאמה).
  • מזונות המכילים אקרילאמיד (מסרטן קבוצה 2 א) - זה מופעל מטבולית לגליצידאמיד, מטבוליט גנטוקסיטי; הוכח קשר בין חשיפה לאקרילאמיד לבין סיכון לסרטן שד חיובי לקולטן אסטרוגן.
  • נראה כי מחסור בוויטמין D מגביר את הסיכון לחלות בסרטן השד
  • אכילת ארוחת ערב אחרי 10:16 או רגע לפני השינה (עלייה בסיכון של 9%) לעומת אכילת ארוחת ערב לפני 2:XNUMX או אכילת הארוחה האחרונה לפחות שעתיים לפני השינה
  • מחסור בחומרים מזינים (חומרים חיוניים) - ראה מניעה עם מרכיבים תזונתיים.
• צריכת ממריצים
  • כּוֹהֶל (> 10 גרם ליום) - על כל 10 גרם אלכוהול ביום הסיכון לסרטן השד עולה ב -4.2
  • טבק (עישון, עישון פסיבי - אצל נשים לפני גיל המעבר) - כי עישון מגביר את הסיכון לסרטן השד ידוע כבר זמן מה. כעת נמצא במחקר כי עישון פסיבי עשוי גם להגביר את הסיכון לסרטן השד. החוקרים הבחינו גם בקשר בין מנה וסיכון לסרטן השד: ככל שנשים מעשנות באופן פסיבי יותר ויותר, כך גדל הסיכון לחלות בסרטן השד.
• הריון ראשון מאוחר (הריון) - לאחר גיל 30 - סיכון מוגבר פי 3.
• תקופת הנקה קצרה - ככל שתקופת ההנקה קצרה יותר כך הסיכון לחלות בסרטן השד גבוה יותר. זה גילה מטא-מחקר.
• מצב פסיכו-חברתי
  • עבודות משמרות או עבודות לילה (+ 32%) [35, במיוחד חילופי משמרות מוקדמות, מאוחרות ולילות; יתכן שלא תחול על עבודות לילה רגילות - על פי הערכת הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC), עבודה במשמרות נחשבת "ככל הנראה מסרטנת" (קבוצה מסרטן 2A)
  • משך השינה <6 שעות ו-> 9 שעות קשור לסיכון מוגבר לסרטן השד
• עודף משקל (BMI ≥ 25; השמנה).
  • עלייה של חמישה ק"ג / מ"ר ב- BMI לאחר גיל המעבר מעלה את הסיכון בשיעור יחסי של 2%. לסרטן שד לפני גיל המעבר, קיים קשר שלילי
  • חולי סרטן השד שהם עודף משקל או השמנת יתר נוטים יותר לסבול מגידול אגרסיבי יותר ויש להם הישרדות נמוכה יותר מאשר חולים עם משקל תקין.
  • עלייה ב- BMI באבחון קרצינומה של השד קשורה לתמותה מוגברת מכל הסיבות.
• חלוקת שומן בגוף אנדרואיד, כלומר, בטן / קרביים, שומן גוף מרכזי (סוג תפוח) - יש היקף מותניים גבוה או יחס מוגבר בין המותניים לירך (THQ; יחס המותניים לירך (WHR)) ; שומן בטני מוגבר מהווה גורם סיכון לקרצינומה של השד לאחר גיל המעבר, והוא קשור לסיכון מוגבר לקרצינומה שלילית של קולטן אסטרוגן כאשר מודדים את היקף המותניים על פי הנחיית הפדרציה הבינלאומית לסוכרת (צה"ל, 2005), הערכים הסטנדרטיים הבאים חלים:
  • נשים <80 ס"מ

  בשנת 2006, הגרמני השמנה החברה פרסמה נתונים מתונים מעט יותר להיקף המותניים: <88 ס"מ לנשים.

סיבות הקשורות למחלות

• סוכרת מסוג II
• מסטופתיה - מחלת השד הנפוצה ביותר בגילאים 35 עד 50, קשורה לשינויים ציסטיים או עדינים או גסים ברקמת השד. מחשבים כי היפר אסטרוגניזם הוא הגורם לכך.
  • הסיכון לסרטן השד מוגבר בגורם של כ -2 במסטופתיה
  • ללא קשר לגורמים משפחתיים, הסיכון לסרטן השד גדל בכשליש בקרב נשים עם ממצאים שפירים.
• חניכיים -14% סיכון מוגבר; זה נכון במיוחד עבור נשים עם חניכיים שחלו להפסיק לעשן בעשרים השנים האחרונות (20% סיכון מוגבר).
• שינויים מוקדמים (קרצינומה צינורית באתרם (DCIS) וקרצינומה לובולרית באתרם (LCIS)) יכולים להתקדם לקרצינומה פולשנית. ההערכה היא כי לאורך תקופה של 10-20 שנה, כ- 50% מהשינויים הללו הופכים לממאירים.
• נשים שסבלו ממחלת הודג'קין בצעירותן (8-18 שנים) ושקיר החזה שלהן הוקרן בכל הקשור למאמה, נמצא בסיכון גבוה לפתח קרצינומה של השד לאחר 15-30 שנים (17,18)

תרופות

• אנטגוניסטים של סידן: טיפול ארוך טווח> 10 שנים מעלה את הסיכון לקרצינומות שד צינוריות ולובולריות
• מעכבי ביוץ:
  • השימוש של אמצעי מניעה הורמונליים, בניגוד להשפעה המגנה על התפתחות סרטן רירית הרחם והשחלות (סרטן רירית הרחם והשחלות), מעלה את הסיכון לחלות בסרטן השד בגורם 1.2 עד 1.5 כאשר לוקחים אותו יותר מחמש שנים [2,14]. 5-10 שנים לאחר ההפסקה בִּיוּץ מעכבים (גלולות למניעת הריון), השפעה זו אינה ניתנת לזיהוי עוד.
  • הסיכון לסרטן השד עולה עם משך השימוש, על פי מחקר מבוסס אוכלוסייה, ונורמליזציה תוך 5 שנים לאחר הפסקת ההורמונל מְנִיעַת הֵרָיוֹן: הסיכון היחסי היה 1.20 והיה מובהק סטטיסטית עם רווח סמך של 95 אחוזים בין 1.14 ל -1.26; הסיכון היחסי עלה מ 1.09 (0.96-1.23) למשך שימוש של פחות משנה ל 1.38 (1.26-1.51) למשך שימוש של יותר מ 10 שנים.
• טיפול הורמונלי חלופי (HRT):
  • יש עלייה קלה בשיעורי סרטן השד מתחת טיפול הורמונלי . לאחר תקופת שימוש של יותר מחמש שנים, הסיכון לסרטן השד עולה בפחות מ- 0.1% בשנה (<1.0 לכל 1,000 נשים לשנת שימוש). עם זאת, זה חל רק על שילוב תרפיה (טיפול באסטרוגן-פרוגסטין), לא בטיפול באסטרוגן מבודד. לאסטרוגן בלבד תרפיה, הסיכון החציוני הופחת למעשה לאחר משך שימוש חציוני של 5.9 שנים. יתר על כן, כאשר דנים בסיכון לקרצינומה של השד, יש לקחת בחשבון כי יישום הורמונים אינו אחראי להתפתחות קרצינומה של השד, כלומר, אין לו השפעה אונקוגנית, אלא רק מאיץ את הצמיחה של קרצינומות חיוביות לקולטן. . הערה: עם זאת, העלייה בסיכון נמוכה מזו עקב קבוע כּוֹהֶל צריכה ו השמנה.
  • מטא-אנליזה מאשרת את הסיכונים לסרטן השד. הנה, סוג של תרפיה, משך הטיפול ו מדד מסת הגוף (BMI) הם גורמי השפעה חשובים. להלן הממצאים החשובים ביותר בעניין זה:
    • לעתים קרובות יותר התפתחו נשים מסרטן השד שהחלו בטיפול הורמונלי לאחר מכן גיל המעבר; הסיכון היה ניתן לגילוי גם עבור תכשירים חד-חמצניים, אם כי הסיכון היה גבוה משמעותית עבור משתמשים בתכשירים משולבים.
    • סוג הטיפול
      • בעיקר, השכיחות של סרטן השד החיובי לקולטן אסטרוגן מוגברת. הסיכון לסרטן השד עולה עם BMI בגלל אסטרוגנים ידוע כי הם מיוצרים ברקמת השומן. ללא קשר, הסיכון הנוסף מ אסטרוגנים היה גדול יותר בקרב נשים רזות יותר מאשר אצל נשים שמנות.
      • שימוש בשילוב תכשירים הורמונליים הובילה ל 8.3 מקרים של סרטן השד לכל 100 נשים בנשים בגיל 50 ומעלה לאחר יותר מ -5 שנים של שימוש (נשים שמעולם לא נטלו הורמונים והיו בגילאי 50 עד 69 היו 6.3 מקרים של סרטן השד לכל 100 נשים), כלומר, שימוש בשילוב תכשירים הורמונליים מוביל לסרטן שד נוסף אחד בקרב 50 משתמשים.
        • כאשר לוקחים אסטרוגנים בשילוב עם פרוגסטין לסירוגין, 7.7 לכל 100 משתמשים מפתחים סרטן שד, כלומר נטילתם מובילה לסרטן שד נוסף בקרב 70 משתמשים.
      • נטילת תכשירים חד-צדדיים לאסטרוגן הביאה ל -6, 8 מקרים של סרטן השד ל -100 נשים (נשים שמעולם לא נטלו הורמונים והיו בין 50 ל -69 שנים היו עם 6.3 מקרים של סרטן השד לכל 100 נשים) לאחר יותר מ -5 שנים של שימוש, כלומר סרטן נוסף לכל 200 משתמשים.
    • משך הטיפול
      • 1-4 שנים: סיכון יחסי ל
        • 1.60 לשילובי אסטרוגן ופרוגסטין.
        • 1.17 לתכשירי אסטרוגן-מונופאר
      • 5 -14 שנים: סיכון יחסי ל
        • 2.08 לשילובי אסטרוגן ופרוגסטין.
        • 1.33 לתכשירי אסטרוגן-מונופאר
    • גיל המשתמש בעת תחילת הטיפול.
      • גיל 45-49: סיכון יחסי ל
        • 1.39 להכנות חד-תכשתיות לאסטרוגן.
        • 2.14 לשילובי אסטרוגן ופרוגסטין
      • גיל 60-69: סיכון יחסי ל.
        • 1.08 להכנות חד-תכשתיות לאסטרוגן.
        • 1.75 לשילובי אסטרוגן ופרוגסטין
    • גידולים חיוביים לקולטן אסטרוגן (תדירות הקשורה למשך השימוש).
      • צריכת 5 עד 14 שנים: סיכון יחסי ל
        • 1.45 להכנות חד-תכשתיות לאסטרוגן.
        • 1.42 לשילובי אסטרוגן ופרוגסטין
    • גידולים שליליים לקולטן אסטרוגן
      • צריכת 5 עד 14 שנים: סיכון יחסי ל.
        • 1.25 להכנות חד-תכשתיות לאסטרוגן.
        • 2.44 לשילובי אסטרוגן ופרוגסטין
    • Varia: לתכשירים המיועדים רק לאסטרוגן, לא הייתה שום הטרוגניות של סיכון בין אסטרוגן סוסי לבין אסטרדיול או בין בעל פה מנהל וניהול לעור.
  • מסקנה: יש לבצע הערכה מדויקת של סיכון-תועלת כאשר טיפול הורמונלי משמש.

צילומי רנטגן

• חשיפה לקרינה מייננת (ראה מחלת הודג'קין לעיל).

חשיפות סביבתיות - שיכרונות (הרעלות).

• אֲלוּמִינְיוּם?
• דיכלורודיפנילטריכלורואתאן (DDT) - קוטל חרקים שנאסר בתחילת שנות השבעים; אפילו חשיפה לפני הלידה קשורה לסיכון מוגבר לסרטן השד: נשים בשליש העליון של החשיפה הראו יחס סיכויים של 1970, עם רווח סמך רחב של 5.42% בין 95 ל- 1.71, עם זאת; נשים שלא חלו בסרטן השד עד לאחר מכן גיל המעבר (גיל המעבר), בגילאי 50 עד 54 שנים, הראה א מנהעלייה תלויה בסיכון לסרטן השד; בשליש העליון של החשיפה יחס הסיכויים היה 2.17 (1.13 עד 4.19)
• צבע לשיער
  • צבעי שיער קבועים ומחליקי שיער כימיים (עליית סיכון לנשים אפרו אמריקאיות: 45% אם נעשה שימוש במוצרים כאלה לפחות פעם אחת ב -12 החודשים הקודמים; 60% אם צביעה נעשתה כל חמישה עד שמונה שבועות; עם זאת עליות הסיכון למשתתפים לבנים. היו רק 7% ו- 8% בהתאמה)
  • סיכון מוגבר מצטבר לסרטן השד השלילי בקולטן אסטרוגן, פרוגסטרון סרטן שד שלילי בקולטן.
• חשיפה לילית גבוהה לאור LED הן בחוץ והן בחוץ - חשיפה לאור הגבוהה ביותר נקשרה לשיעור מוגבר של פי 1.5 בסרטן השד
• ביפנילים פולי-כלוריים * (PCB).
• דו-חמצני פולי-כלור *

* שייך לשיבושים האנדוקריניים (שם נרדף: קסנו-הורמונים), שגם בכמויות הקטנות ביותר עלולים לפגוע בריאות על ידי שינוי המערכת ההורמונלית. נוסף

• גברים טרנסיים, למרות שהם עוברים כריתת שד, עלולים לחלות גם בסרטן השד. הערה: א כְּרִיתַת שָׁד הוא הסרה כירורגית של רקמת השד.