פלסמוציטומה: טיפול תרופתי

יעד טיפולי

השגת הפוגה (הפוגה בתסמיני המחלה).

המלצות טיפול

קריטריונים של SLiM-CRAB של מיאלומה נפוצה הדורשים תרפיה.

דרישת הטיפול מתרחשת באופן רשמי כאשר כל אחד מהקריטריונים הבאים של SLiM-CRAB מתקיים:

סמנים ביולוגיים המגדירים מיאלומה (קריטריונים של SLiM).
  • חדירת תאי פלזמה משובטים במח העצם ≥ 60% (אנגלית "שישים אחוז")
  • יחס שרשראות קלות חופשיות (שרשראות קל מעורבות / לא מעורבות) ≥ 100 (אנגלית "שרשרת קלה").
  • ב- MRI ≥ 2 נגעי מוקד (בקוטר 5 מ"מ לפחות).
נזק לאיברים (קריטריונים של CRAB).
  • ג: היפרקלצמיה: סרום סידן > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) מעל הנורמה העליונה או> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: ליקוי בתפקוד הכליות (אי ספיקת כליות): אישור קריאטינין <40 מ"ל / דקה או קריאטינין בסרום> 2 מ"ג לד"ל (> 177 מיקרומול / ליטר).
  • A: אֲנֶמִיָה: המוגלובין > 2 גרם לד"ל מתחת לנורמה התחתונה או <10 גרם לד"ל.
  • ב: נגעי עצם: לפחות אוסטיאוליזה אחת (פירוק רקמות עצם) ב- CT, PET-CT או שלד רנטגן.

אגדה: CT = טומוגרפיה ממוחשבת; PET-CT = טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים/טומוגרפיה ממוחשבת.

הטיפול מבוסס על הבמה:

  • שלב I - "חכה ותראה" (בחינות רגילות):
    • מיאלומה מריחה ("מיאלומה מריחה"): בדרך כלל ללא טיפול ("צפו וחכו")
      • תרפיםעם זאת, בקבוצות סיכון גבוהות (למשל, חלבון חד שבטי ≥ 30 גרם / ליטר), מוקדי מיאלומה ב מח עצם (MRI), כמות לבדיקת שרשרת אור בחינם מחוץ לטווח התקין (0.3 - 1.6))
  • מיאלומה נפוצה סימפטומטית (MM; ראה להלן "קריטריוני SLiM-CRAB של מיאלומה נפוצה הדורשים תרפיה").
    • שלב II - טיפול בהקרנות (רדיותרפיה, רדיאטיו), מכיוון שפלסמיטיטומה רגישת מאוד לרדיוס. למרות זאת, רדיותרפיה יכול לשמש רק לטיפול במוקדי גידול בודדים (ראה להלן רדיותרפיה).
    • שלב II / III - משולב בדרך כלל כימותרפיה (ראה להלן) ו- רדיותרפיה.
  • אנשים מתחת לגיל 70 (ללא מחלות נלוות חמורות / מחלות נלוות) צריכים לקבלמנה טיפול עם אוטולוגית השתלת תאי גזע (דם השתלת תאי גזעלאחר טיפול באינדוקציה.
  • החלפה של אימונוגלובולינים במחסור בנוגדנים.
  • ביספוספונטים (טיפול במקביל) למניעת נגעי עצם אוסטאוליטיים (הרס עצם עקב ספיגת עצם); במקרה של טיפולי שיניים, יש צורך במניעת אנטיביוטיקה במהלך הטיפול בביספוספונט
  • ראה גם בקטע "טיפול אחר".

הערה: מניעה אנטיביוטית מוקדמת עם levofloxacin (פלואורוקינולון) מפחית את הסיכון לזיהום ב -34% בחולי מיאלומה שאובחנו לאחרונה. הערות נוספות

  • נראה כי לחולים קשישים (> 75 לי"ש) עם מיאלומה נפוצה יש תועלת מוגבלת מהשילוב הרגיל-משולש! הניסוי הראשון (חקירה קדמית של REVLIMID /דקסאמתאזון לעומת תלידומיד סטנדרטי) לטיפול בקו ראשון הוכיח את עליונות השילוב של lenalidomide ונמוךמנה dexamethasone על השילוב הסטנדרטי של תרופה/פרדניזון/ תלידומיד (MPT) מבחינת הישרדות ללא התקדמות (PFS) והישרדות כוללת (OS) לחולים קשישים. בתוך ה lenalidomide-dexamethasone בקבוצה, שיעור מערכת ההפעלה בארבע שנים היה 52% לעומת 39% עם MPT (HR 0.72). הערה: הרעילות של השילוב בין שתי תרופות נמוכה מזו של שילוב שלוש התרופות. טיפול רציף שיפר משמעותית את ההישרדות ללא התקדמות להישנות ראשונה (PFS-1), להישנות שנייה (PFS-2) והישרדות כוללת ( OS) בניתוח מאוחד. הרחבת ה- PFS-2 גורמת להניח שההטבה בשלב ההפוגה הראשון לא תישלל על ידי הפוגה שנייה מקוצרת.
  • Selinexor (מעכב XPO1; "מעכב סלקטיבי לייצוא גרעיני", SINE; זה מונע מתאי גידול ליצור מדכא גידולים חלבונים מהגרעין), בשילוב עם דקסמתזון, השיגו הפוגה ברבע מחולי מיאלומה נפוצה בניסוי שלב 2 בחולים שהיו "מחוץ לטיפול"; 26% מהחולים סבלו מירידה בחלבוני מיאלומה בפלזמה של לפחות 50% (כולל 2 חולים עם הפוגה מוחלטת מחמירה).
  • לנלידומיד אושרה כמונותרפיה לטיפול בתחזוקה של מבוגרים עם מיאלומה נפוצה שאובחנה לאחרונה וקיבלו אוטולוגית השתלת תאי גזע (ASCT) (הנציבות האירופית, 2017). אינדיקציות אחרות כוללות (ראה להלן *):
    • לטיפול במבוגרים עם מיאלומה נפוצה שאינה מטופלת ואינם ניתנים להשתלה.
    • בשילוב עם דקסמטזון לטיפול במיאלומה נפוצה אצל מבוגרים שקיבלו לפחות טיפול קודם אחד
  • טיפול בתאי CAR-T *: תוצאת מחקר שלב I: הפוגה הושגה אצל 28 מתוך 33 החולים הראשונים (85%); היא הושלמה ב -15 חולים (45%). לא צפוי תרופה בפלסמציטומה; 6 מתוך 15 החולים עם הפוגה מוחלטת חזרו מאז (הישנות המחלה); הפוגות נמשכו 11.8 חודשים בממוצע.
  • מכתב יד אדום על תלידומיד: AkdÄ דואר בטיחות לסמים | 32-2015: הראשוני מנה של תלידומיד כאשר משתמשים בשילוב עם תרופה יש להפחית בחולים מעל 75 שנים.
  • מכתב יד אדום פומלידומיד: AkdÄ דואר בטיחות לסמים | 17-2016: במקרים נדירים (פחות מ -1 / 1,000), צהבת הפעלה מחדש של B מתרחשת בחולים שקיבלו פומלידומיד בשילוב עם דקסמטזון ונדבקו בעבר ב הפטיטיס B. נגיף (HBV).
  • מכתב יד אדומה על lenalidomide: AkdÄ דואר בטיחות לסמים | 39-2016: הערה חשובה חדשה בנושא הפעלה מחדש של זיהומים נגיפיים.
  • מבוגרים עם מיאלומה נפוצה שלא טופלה בעבר ואינם זכאים לה הַשׁתָלָה צריך לקבל lenalidomide בשילוב עם בורטזומיב ודקסמטזון.

טיפול בתאי T CAR ("תאי T קולטן אנטיגן קימריים"): תאי T של המטופל מהונדסים גנטית מחוץ לגוף (ex vivo) עם קולטני אנטיגן כימריים ("CAR") כדי למקד באופן ספציפי את סרטן. לאחר מכן מחדירים תאים אלה מחדש לגוף. לאחר מכן הם נקשרים למאפייני הגידול המתאימים (במקרה זה: "אנטיגן התבגרות תאי B" (BCMA)) על לימפומה תאים, מה שמוביל לתגובה חיסונית מתמשכת באמצעות שחרור כימוקינים, ציטוקינים וליטיק מולקולות. תופעות לוואי: שחרורם של השליחים האנדוגניים שהוזכרו בעבר (סערת ציטוקינים) עלול לגרום לשיעור גבוה חום ופגיעה באיברים מסכני חיים; תופעות לוואי אפשריות אחרות כוללות תסמונת תמוגה של הגידול (TLS; ירידה מטבולית מסכנת חיים שיכולה להתרחש כאשר מספר גדול של תאי גידול נהרסים לפתע) ורעילות עצבית (תכונה של חומר להשפעה מזיקה על רקמת העצבים).

סוכנים (אינדיקציה עיקרית)

ציטוסטטיקה

  • מטופלים בכושר: טיפול עם תרופה (מינון גבוה); ואחריו תא גזע אוטולוגי הַשׁתָלָה.
  • חולים לא ראויים: מוגבלים משך הטיפול VMP (בורטזומיב/ מלפלן /פרדניזוןמשטר או משטר Rd (lenalidomide / dexamethasone) רציף (חציון הישרדות ללא התקדמות של כשנתיים).
  • אזהרה: מלפלן רעיל בתאי גזע (אין להשתמש לפני גיוס תאי גזע).
  • אין מידע על מינונים כאן, מכיוון ששינויים במשטרי ההתאמה מתרחשים לעיתים קרובות במהלך כימותרפיה.

שילובי טיפול לטיפול קו ראשון במיאלומה נפוצה.

תָכְנִית חומרים פעילים / מינון משך מחזור ספירת מחזור אישור
VCd בורטזומיב (V)
ציקלופוספמיד (C)
דקסמטזון (ד) 		3 TE: בדרך כלל 3-4 (או עד HDT). EU
VRd בורטזומיב (V)
לנאלידומיד (R)
דקסמטזון (ד) 		3 TE: בדרך כלל 3-4 (או עד HDT).
NTE: 5 מקסימום 8 מחזורים, Rd עד התקדמות או רעילות. 		האיחוד האירופי, CH
RVD לייט Lenalidomide (R) בורטזומיב (V)
דקסמטזון (ד) 		5 RVd למשך 9 מחזורים, ואז RV למשך 6 מחזורים נוספים.
תחזוקת Lenalidomide אופציונלית עד להתקדמות או רעילות 		EU
(D-) VMP דראטומומאב (D)
Bortezomib (V) (ממחזור 2)
מלפלן (M)
פרדניזון (P) 		6 D: מחזור שבועי 1, מחזורים 3-שבועיים 2-9, ואז 4-שבועיים עד התקדמות או רעילות VMP max. 9 מחזורים האיחוד האירופי, CH
(D-) Rd דראטומומאב (D)
לנאלידומיד (R)
דקסמטזון (ד) 		4 D: מחזורים שבועיים 1-2, מחזורים 2-שבועיים 3-6, ואז 4-שבועיים.
Rd עד התקדמות או רעילות כל הטיפולים עד התקדמות או רעילות. 		EU

אגדה

  • TE = חולים זכאים ל הַשׁתָלָה.
  • NTE = חולים שההשתלה אינה אפשרות עבורם.
  • HDT = כימותרפיה במינון גבוה

הסוכנים הבאים יכולים לשמש לכישלון הטיפול (משטרים נבחרים):

תָכְנִית דרישות קבלה תגובות
מבוסס Lenalidomide
Carfilzomib / lenalidomide / dexamethasone מהשורה השנייה
Ixazomib / lenalidomide / dexamethasone מהשורה השנייה
Elotuzumab / lenalidomide / dexamethasone מהשורה השנייה
דראטומומאב/ lenalidomide / dexamethasone (DRd). מהשורה השנייה דראטומומאב הישרדות ללא התקדמות ממושכת בניסוי שלב III, כאשר מוסיפים אותו למלפלן, פרדניזון, ו בורטזומיב (מ- 50.2% ל- 71.6%; 90.9% מהחולים השיגו הפוגה, שהושלמה ב- 42.6%)
מבוסס-בורטזומיב
דרטומומאב / בורטזומיב / דקסמטזון מהשורה השנייה
Panobinostat / bortezomib / dexamethasone מהקו השלישי (לאחר טיפול טרום בורטזומיב ולנלידומיד).
עוד
קרפילזומיב / דקסמתזון מהשורה השנייה
Daratumumab מונותרפיה לאחר מעכב פרוטאזום ומערכת אימונומודולטור מראש והתקדמות בשורה האחרונה
פומלידומיד / דקסמתזון מהקו השלישי (לאחר טיפול טרום בורטזומיב ולנלידומיד) והתקדמות במהלך השורה האחרונה
בנדמוסטין / פרדניזון מטיפול ראשוני
איזאטוקסימאב בקומבינציה עם פומלידומיד ודקסמטזון (POM-DEX). הראו התקדמות מחלה לאחר שני טיפולים, כולל lenalidomide ומעכב פרוטאזום (PI) ובטיפול האחרון. טיפול במיאלומה נפוצה חוזרת ונפרדת (MM) במבוגרים.
קרפילזומיב בשילוב עם דקסמטזון הנוגדן CD38 איזטוקסימאב. חולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת או עקשנית (r / r) (MM) מחקר של IKEMA: ללא התקדמות ארוכה יותר, עם רעילות דומה.
נוגדן-תרופה מצומד בלנטמאב-מפודוטין, בו הנוגדן בלנטמאב גורם לקליטה ממוקדת של התרופה הציטוסטטית מפודוטין. האישור מוגבל לחולים מבוגרים שקיבלו לפחות 4 טיפולים קודמים. אלה חייבים לכלול לפחות מעכב פרוטאזום אחד, חומר חיסוני אחד ומנוגדן חד-כלילי נגד CD38. האישור מבוסס על מבוסס על תוצאות מחקר DREAMM-2.
  • תלידומיד / לנילידומיד * - מעכב חד שבטי אימונוגלובולינים; בשילוב עם דקסמטזון *; אושרה לטיפול ראשוני וטיפול חוזר.
  • Bortezomib (מעכב פרוטאזום) - בשילוב עם דקסמתזון; אושרה לטיפול ראשוני וטיפול חוזר.
  • קרפילזומיב (מעכב פרוטאזום בלתי הפיך) - בשילוב עם דקסמתזון; מאז 2015 אישרה הנציבות האירופית קרפילזומיב בשילוב עם lenalidomide ו- dexamethasone; משמש בהישנות.
  • אלוטוזומאב - נוגדן lgG1 חד-שבטי (אימונוגלובולין G1) המכוון נגד הגליקופרוטאין SLAMF7. גליקופרוטאין זה בא לידי ביטוי על פני תאי מיאלומה ותאי רוצח טבעיים מנגנון פעולה of elotuzumab מבוסס על הפעלה של תאי רוצח טבעיים (תאי NK) וציטוטוקסיות תאית בתיווך נוגדנים (ADCC). על ידי גירוי תאי רוצח טבעיים, elotuzumab ובכך יכול להשפיע על התגובה החיסונית ועל הגנת הגידול של עצמו כחומר אימונו-אונקולוגי. מחקר שלב III "Eloquent-2" הגיע למסקנה כי elotuzumab יכול להפחית את הסיכון להתקדמות מחלה נוספת ולסיכון התמותה ב -30%.
  • איזאטוקסימאב (נוגדן חד שבטי; נקשר לאפיטופ ספציפי של הקולטן CD38): ב- ICARIA-MM (מחקר שלב III), isatuximab / POM-DEX הביא לשיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא התקדמות (PFS) (חציון PFS 11.53 חודשים לעומת 6.47 חודשים לאחר POM-DEX בלבד).
  • Ixazomib (מעכב פרוטאזום): משמש בהישנות; בשילוב עם lenalidomide plus dexamethasone הישרדות ללא התקדמות ממושכת מ 17.6 ל 26.3 חודשים
  • דרטומומאב (הנוגדן החד-שבטי מזהה את אנטיגן CD 38 על פני התא, הדבר מוביל להרס תאי פלזמה); מאושר לטיפול ראשוני וטיפול חוזר; אינדיקציות לשורה השנייה: לפחות שלושה כשלים בטיפול קודם
  • פומלידומיד (אימונומודולטור); קשור לתלידומיד ולנלידומיד; משמש בהישנות.
    • תגובה טובה במיוחד נצפתה בחולים עקביים לסוכנים חדשים יותר (כולל פומלידומיד ו קרפילזומיב).
    • זה שיפר את תוצאות המטופלים כאשר נעשה שימוש בסוכן בשילוב עם בורטזומיב ודקסמתזון.

    תופעות לוואי: לוקואנצפלופתיה מולטיפוקלית מתקדמת (PML): שקול אבחנה מבדלת לתסמינים נוירופסיכיאטריים חדשים או מחמירים.

  • שורה ראשונה: דראטומומאב בשילוב עם בורטזומיב, מלפלן ופרדניזון (D-VMP): טיפול במבוגרים עם מיאלומה נפוצה שאובחנה לאחרונה ואינם זכאים להשתלת תאי גזע אוטולוגיים. הערה: דרטומומאב עלול לגרום לקטלניות צהבת הפעלה מחדש של נגיף B (HBV).

כל הסוכנים ניתנים בדרך כלל עם כימותרפיה. * תוספת של lenalidomide לטיפול באינדוקציה של מלפלדן-פרדניזון בחולים קשישים (> 65 שנים) מאריכה משמעותית את ההישרדות ללא התקדמות. פברואר 2015 Lenalidomide קיבל את אישור הנציבות האירופית לטיפול בחולים מבוגרים עם מיאלומה נפוצה שלא טופלה שאינם ניתנים להשתלה. הערות נוספות

  • חולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת או עקשנית (מיאלומה נפוצה חוזרת או נאיבית בטיפול):
    • ונטוקלקס (מעכב חלבון BCL-2, המגן על תאי מיאלומה נפוצה מפני מוות של תאים מתוכנתים) בשילוב עם בורטזומאב ודקסמתזון הישרדות ללא התקדמות ממושכת (22.4 לעומת 11.5 חודשים); תמותה מוגברת (שיעור תמותה) נצפתה ב ונטוקלקס קבוצה עקב שיעור זיהומים מוגבר.

אמצעים תומכים / תומכים

  • ניהול כאב
  • טיפול אוסטראו-מגן עם ביספוספט בשילוב עם ויטמין D ו סידן.
  • במידת הצורך, רדיאטה מקומית (הקרנות) של שֶׁבֶר- נוטה (שבר בעצםחלקי שלד משובשים). במידת הצורך, ייצוב שלד כירורגי (למשל ספונדילודיזה / התקשות כירורגית של חלקי עמוד השדרה, קיפופלסטיקה / הליך פולשני מינימלי לטיפול בשברים בחוליות בעמוד השדרה התיכון והתחתון ובעמוד השדרה המותני)
  • עירויי דם לאנמיה (אנמיה) או טרומבוציטופניה (ירידה במספר (<150,000 / µl) טסיות דם (תרומבוציטים) בדם)
  • אימונוגלובולין מנהל בזיהומים חיידקיים חוזרים (חוזרים).

משבר היפרקלקמי

המלצות טיפול

  • משתן כפוי, כלומר, הגדיל מאוד את ייצור השתן בעזרת תרופות משתנות (חומרי התייבשות) עם החלפת נוזלים בו זמנית.
  • ביספוספונטים (תרופה לפי בחירה להיפרקלצמיה הנובעת מגידול (סידן עודף)).
  • Glucocorticoids (עיכוב תאי פלסמציטומה, ובכך להוריד את רמות הסידן הגבוהות בסרום).