מחלת אלצהיימר: גורמים

פתוגנזה (התפתחות מחלה)

הגורם ל מחלת אלצהיימר לא ידוע. הפרעות גנטיות ומטבוליות נידונות, כמו גם זיהומים וירוסים איטיים (זיהום במרכז מערכת העצבים (CNS), אשר קשור לתקופת דגירה ארוכה במיוחד (זמן בין כניסת פתוגן לגוף לבין הופעת התסמינים הראשונים)). גורמים רעילים, זיהומיים ואימונולוגיים נחשבים גם כגורמים אפשריים מוֹחַ של חולים מושפעים, פיקדונות של חלבון מסוים מולקולות - רובדי עמילואיד (לוחות בטא עמילואידים) - ניתנים לאיתור לאחר המוות על ידי נתיחה. אלה משפיעים לרעה על ביצועי עצבים והעברת עירור באמצעות משדרים. יתר על כן, אספקת האנרגיה הסלולרית של מוֹחַ לקוי. נראה כי הסיבה היא שבר חלבון קטן הנקרא בטא עמילואיד. מיטוכונדריה (תחנות כוח של התאים) מורכבות מכ -1,500 שונות חלבונים. אלה צריכים לעבור ל המיטוכונדריה כדי שיוכלו לעשות שם את עבודתם. ייבוא ​​זה מתרחש בעזרת רצף אותות שנקרא, שהם שברי חלבון קטנים שמבריחים את החלבון אל תוך המיטוכונדריה. לאחר הייבוא, כלומר לאחר הכניסה של אותו, רצף האות מוסר בדרך כלל. הוכח כעת כי שבר החלבון בטא-עמילואיד מונע מהמיטוכונדריה להסיר את רצפי האות הללו. כתוצאה מכך המיטוכונדריה יכולה לבצע רק מטבוליזם אנרגיה במידה מוגבלת. מנגנון חשוב נוסף בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר מנוגן על ידי נוירוטרנסמיטר גלוטמט, המיוצר עודף כאשר כמויות גדולות של בטא עמילואיד מצטברות ב מוֹחַ. גלוטמט שולט בכ- 70% מכל תאי העצב ומבטיח זאת למידה ו זיכרון תהליכים יכולים להתרחש. ב אלצהיימר חולים, גלוטמט ריכוז בין עצבים גדל לצמיתות, כלומר תאי העצב מתרגשים לצמיתות ומאבדים את יכולתם לתפקד. ידוע ש היפר-אינסולינזם (מוּגדָל ריכוז של ההורמון אינסולין ב דם מעל לרמה הרגילה) - נמצא ב סוכרת mellitus (סוכרת), סוג 2 - מוביל לעלייה בטא עמילואיד בפלסמת הדם. ב מחלת אלצהיימר, משקעים של עמילואיד נמצאים במוח. לכן, קישור בין היפר-אינסולינזם והופעתו המאוחרת יותר של אלצהיימר משערת מחלה. נראה כי פתולוגיית עמילואיד רק מאיצה את תהליך ניוון העצבים. תהליכים ניווניים אחרים, אשר ניתנים לאיתור באמצעות סמני ניוון ניווניים, הם מכריעים ככל הנראה. חולים עם פתולוגיה עמילואידית וסמני ניוון עצבי בולטים הראו התקדמות ניכרת בירידה קוגניטיבית. עם זאת, ניתן היה לאתר חולים ללא פתולוגיה עמילואידית עם AD, שלכולם היו סמנים של ניוון עצבי פתולוגי. רבע מכלל החולים הסובלים מבינוני עד קשה. דמנציה אין כלל משקעי עמילואיד נרחבים במוח. בנוכחות גורם הסיכון הגנטי ApoE-ε4 אלל בכרומוזום 19, השיעור היה נמוך כשליש. תוצאות מחקריות חדשות מראות כי החוטים הארוכים מורכבים ממאות רבות של עמילואיד ß מולקולות והלוחות עצמם פחות מזיקים למוח. לעומת זאת, ß-עמילואיד מולקולות מאוחסן ביציבות כאוליגומרים נראה קריטי: אוליגומרים אלה גורמים לשיבוש תפקודי גדול בהרבה של נוירונים מכיוון שהם יוצרים משקעים קטנים יותר בתאי העצב עצמם. תפקיד חשוב נוסף בפיתוח אלצהיימר למחלה יכול להיות הפפטיד אטה עמילואיד (שם נרדף: עמילואיד-η; מבוטא: A (myloid) -Aeta) המאט את הגירוי העצבי. תגלית זו משמעותית מכיוון שדיכוי סמים של בטא-סיקרטאז מוביל להפחתה של בטא עמילואיד, אך יחד עם זאת לייצור יתר מאסיבי של אטא עמילואיד. זה היה אז עוֹפֶרֶת להפרעה בפעילות העצבית ובכך לתפקוד המוח. בינתיים הוכח השפעה רעילה ישירה של ß עמילואיד: ההפעלה נוירוטרנסמיטר (שליח) גלוטמט אינו מועבר מהמקום שסוע סינפטי מהיר מספיק; כך שהעירור הפתולוגי של נוירונים מוגבר. טאו חלבונים, שהתפשטו לאורך אזורי מוח מחוברים זה לזה במהלך המחלה, נראים כמכריעים להתקדמות דמנציה.מחקר PET של טאו הראה שככל שפתולוגיית הטאו חמורה יותר, כך הסימפטומים הקליניים של החולים בולטים יותר.

אטיולוגיה (גורם)

סיבות ביוגרפיות

קרובי משפחה של נטל גנטי מדרגה ראשונה; עם זאת, הוא עדיין מושפע מקרובי משפחה מדרגה שנייה ושלישית גם כן

• סיכון גנטי תלוי בפולימורפיזם גנים:
  • גנים / SNP (פולימורפיזם נוקלאוטיד יחיד; אנגלית: פולימורפיזם נוקלאוטיד יחיד):
    • גנים: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
    • SNP: rs429358 בגן APOE
      • קבוצת כוכבי אלל: CT (אלל ApoE4 אחד) (פי 3).
      • קבוצת אללים: CC (שני אללים של ApoE4).
    • SNP: rs7412 בגן APOE
      • קבוצת כוכבי אלל: CT (אלל אחד של ApoE2).
      • קבוצת אללים: CC (שני אללים ApoE2)
    • SNP: rs11136000 ב- CLU גֵן.
      • קבוצת אללים: AG (ירידה פי 0.84 בסיכון למחלת אלצהיימר באוכלוסיות אירופאיות).
      • קבוצת כוכבי אלל: AA (ירידה של פי 0.84 בסיכון למחלת אלצהיימר באוכלוסיות אירופיות).
    • SNP: rs10519262 באזור בין-גני.
      • קבוצת כוכבי אלל: AG (פי פי 1.9).
      • קבוצת כוכבי אלל: AA (> פי 1.9)
    • SNP: rs5848 בגן GRN
      • קבוצת כוכבי אלל: TT (פי פי 1.36).
    • SNP: rs5963409 בגן OTC
      • קבוצת כוכבי אלל: AG (פי פי 1.19).
      • קבוצת כוכבי אלל: AA (פי פי 1.19)
    • SNP: rs3025786 בגן PSEN1
      • קבוצת כוכבי אלל: CT (מקטין מעט את הסיכון לאלצהיימר אם קיים ApoE4).
      • קבוצת כוכבי אלל: CC (מקטין מעט את הסיכון לאלצהיימר כאשר קיים Apoe4).
    • SNP: rs597668 באזור בין-גני.
    • • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי פי 1.18).
      • קבוצת כוכבי אלל: CC (פי 1.39)
    • SNP: rs744373 באזור בין-גני.
      • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי פי 1.13).
      • קבוצת כוכבי אלל: CC (פי 1.28)
  • מחלה גנטית
    • מחלת אלצהיימר מוקדמת או מאוחרת: בגנים PSEN1, PSEN2 ו- APP נמצאים בסך הכל יותר מ 100 SNPs, שאללי הסיכון שלהם מביאים לסיכון של יותר מ -90% לפתח מחלת אלצהיימר מוקדמת או מאוחרת - בהקשר לירושה דומיננטית אוטוזומלית.
• גיל גבוה יותר של האם בלידה (> 32 שנים).
• גיל חיים - עלייה בגיל (> 65 שנים; עלייה מעריכית).
• רמת השכלה נמוכה
• גורמים הורמונליים
  • מחסור באסטרוגן במוח
  • ריבוי ("לידות מרובות"): נשים עם ≥ 5 ילדים היו בסיכון גבוה יותר לפתח את המחלה ב -68% בהשוואה לקבוצת ההשוואה עם פחות ילדים (יחס סיכויים [OR] = 1.68, רווח סמך 95% [CI] 1.04-2.72); נשים שהיו להם יותר מאחת הַפָּלָה היה כמחצית הסיכון לנשים שמעולם לא היו להן הפלה (OR = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 עבור 1 הַפָּלָה; או 0.56, 95% CI 0.34-0.92 עבור ≥ 2 הפלות). מסקנה: רמות אסטרוגן גבוהות בינוניות בשליש הראשון של הֵרָיוֹן נמצאים בטווח האופטימלי; לאחר מכן, עולה במהלך ההריון עד פי 40 מהמקסימום הרגיל.
• עיסוקים - כדורגלנים (כדורגלנים מקצועיים: סיכון מוגבר פי 5 עקב כותרות למחלת אלצהיימר), שחקני רוגבי (מחלת אלצהיימר, דמנציה או אנצפלופתיה כרונית (CTE).

סיבות התנהגותיות

• תזונה
  • צריכת שומנים רוויים או טרנס-רווים (השומנים נמצאים במרגרינה, למשל).
  • צריכה נמוכה של פירות, ירקות, דגים ושמנים עשירים באומגה 3 מובילה לסיכון מוגבר לדמנציה ומחלת אלצהיימר, במיוחד אצל ApoE-ε4 שאינם נושאים.
  • מחסור במיקרו-תזונה (חומרים חיוניים) - ראה מניעה באמצעות מרכיבים תזונתיים.
• צריכת ממריצים
  • לאלכוהול - אפילו צריכת אלכוהול נמוכה - נשים <20 גרם וגברים <35 גרם ליום - יש השפעה ניוונית ניוונית!
  • טבק (עישון); סיכון מוגבר עקב עישון בולט במיוחד אצל ApoE-ε4 שאינם נושאים.
• פעילות גופנית
  • פעילות גופנית נמוכה או חוסר (ההשפעה הגבוהה ביותר על שכיחות האלצהיימר היא 21%).
• מצב פסיכו-חברתי
  • גורמי לחץ פסיכו-סוציאליים המובילים לעומס קוגניטיבי.
• עודף משקל (BMI ≥ 25; השמנה) (בגיל העמידה).

סיבות הקשורות למחלות

• אפופלקסיה (שבץ מוחי)
• דִכָּאוֹן?
  • דיכאון קשור בסיכון כפול לפתח דמנציה של אלצהיימר
  • דיכאון יכול להיות סימפטום פרודרומי (סימפטום המעיד על מחלה) במחלת אלצהיימר ולא גורם לה
• סוכרת mellitus סוג 2 (אינסולין הִתנַגְדוּת).
• זיהום HSV-1 (הרפס נגיף סימפלקס) - מכפיל את הסיכון למחלת אלצהיימר.
• יתר לחץ דם (לחץ דם גבוה)
• תת פעילות של בלוטת התריס (תת פעילות של בלוטת התריס)
• תסמונת מטבולית

אבחנות מעבדה - פרמטרים במעבדה הנחשבים עצמאיים גורמי סיכון.

• אלל ApoE-ε4 בכרומוזום 19 - פי עשרה עד שתים עשרה סיכון מוגבר לדמנציה בקרב אנשים עם שני אללים לאפוליפופרוטאין E4 (ApoE4).
• היפרכולסטרולמיה: LDL כולסטרול גוֹבַה.
  • מחקרים פוטנציאליים מראים שרמות גבוהות של כולסטרול בסרום בגיל העמידה ו- ApoE4 מגבירות יחד את הסיכון למחלת אלצהיימר
  • קשור גנטית מוגבה רמות כולסטרול נראה כי הם תורמים משמעותית למחלת אלצהיימר דומיננטית אוטוזומלית מוקדמת (EOAD); בנוסף לגנים של ApoE, ה- גֵן קידוד אפוליפופרוטאין B (ApoB) נראה רלוונטי. הערה: ApoB הוא מרכיב חיוני של LDL כולסטרול.
• היפרומוציסטינמיה

תרופות

• בנזודיאזפינים - קשורים בשיעור מוגבר של 51% של מחלת אלצהיימר כאשר הם נקבעים במינון של 91 מנות יומיות. במחקר קבוצתי של למעלה מ- 4700 משתתפים, השימוש בתרופות בעשר השנים שקדמו לכניסת המחקר נקבע באופן אמין מנתוני מרשם, והקוגניטיבי של המשתתפים הביצועים הוערכו אחת לשנתיים. משתתפי המחקר היו בממוצע 10 שנים בתחילת המחקר. תכנון המחקר מעלה כי דמנציה מניעה את השימוש בבנזודיאזפינים, ולא להפך.
• תרופות משתנות, תרופות אנטי-אפילפטיות או מעכבי ACE - אלה עלולים להוביל להיפונתרמיה המושרה על ידי תרופות (מחסור בנתרן), וכתוצאה מכך דמנציה משנית
• השלכת הורמונים תרפיה (HAT; מילים נרדפות: אבלציה של הורמונים; טיפול במניעת אנדרוגן באנגלית, ADT; טיפול הורמונאלי שמונע את הורמון המין הגברי טסטוסטרון); ניתוח רב משתני: הסיכון גדל ב 66%.
• מעכבי משאבת פרוטון (PPIs; חוסמי חומצה) בחולים קשישים.

חשיפה סביבתית - שיכרונות (הרעלות).

• אֲלוּמִינְיוּם? ; קונטרה
• מזהמי אוויר: חומר חלקיקי (PM2.5) - 13% סיכון מוגבר למחלות לכל 5 µg / m3 עלייה בחומר החלקיקים במקום המגורים (יחס סיכון 1.13; 1.12 עד 1.14); האגודה הייתה מנה-תלוי עד PM2.5 ריכוז של 16 µg / m3.
• נְחוֹשֶׁת.
• מַנגָן