מהו טירוזין קינאז?
טירוזין קינאז הוא קבוצה ספציפית של אנזימים שמוקצים פונקציונלית לקינאזות חלבון במובן ביוכימי. קינאזות חלבון באופן הפיך (אפשרות לתגובה אחורית) מעבירות קבוצות פוספט לקבוצת OH (קבוצת הידרוקסי) של חומצת האמינו טירוזין. קבוצת הפוספט מועברת לקבוצת ההידרוקסי של טירוזין של חלבון אחר. באמצעות זרחון הפיך זה שתואר לעיל, קינאזות טירוזין יכולות להשפיע באופן מכריע על פעילותו של חלבונים ולכן ממלאים תפקיד חשוב במסלולי העברת האות. הפונקציה של קינוזות טירוזין כיעדי תרופה משמשת בעיקר טיפולית, למשל באונקולוגיה.
המשימה והתפקיד
תחילה יש לחלק את קינאזות טירוזין לקינאזות קשורות של קרום ולא קרום על מנת להבין את תפקידן. קינאזות של טירוזין הקשורות לממברנה עשויות להיות בעלות פעילות קינאז חלבון משלהן, לפיה תפקוד קינאז מופעל כחלק ממתחם הקולטן על קרום תא. אחרת, קינאזות טירוזין הקשורות לקרום עשויות להיות קשורות באופן פונקציונלי למתחם הקולטן, אך יכולות שלא להיות ממוקמות ישירות בתוכו.
במקרה זה, טירוזין קינאז והקולטן יוצרים קשר שדרכו מועבר אות ספציפי לקינאז דרך הקולטן. במקרה של טירוזין קינאז שאינו קרום, הממוצע נמצא בציטופלזמה או בגרעין התא. בהתאם לתכנון המבני עם הפונקציה המשויכת, ניתן לתת דוגמאות שונות של קינוזות טירוזין.
דוגמאות לקינאזות טירוזין הקשורות לקרום הן אינסולין קולטן, קולטן EGF, קולטן NGF או קולטן PDGF. זה מראה כי מפל האיתות באמצעות טירוזין קינאזות הם תהליכים חיוניים בגוף האדם. ה אינסולין קולטן מווסת את שחרור האינסולין מ הלבלב בקשר לארוחות.
לקולטן EGF יש אתרי קשירה ספציפיים למספר ליגנדים, כולל EGF או TNF-alpha. כליגנד חלבון, ל- EGF (גורם גדילה של האפידרמיס) תפקיד בולט כגורם גדילה (התפשטות תאים והתמיינות). לעומת זאת, TNF-alpha הוא אחד הסמנים הפרו-דלקתיים החזקים ביותר בגוף האדם וממלא תפקיד אבחוני חשוב באבחון דלקת.
PDGF בתורו הוא גורם גדילה המשתחרר על ידי תרומבוציטים (דם טסיות), המביא לסגירת פצעים, ולפי ממצאי המחקר הנוכחיים, הוא גם ממלא תפקיד בהתפתחות יתר לחץ דם ריאתי. דוגמאות לקינאזות טירוזין שאינן קשורות לקרום הן קינאזות ABL1 ו- Janus. באופן עקרוני, מפל איתות עם מידע ספציפי מתנהל תמיד באותו אופן סטריאוטיפי במקרה של טירוזין קינאז.
ראשית, ליגנד מתאים חייב להיקשר לקולטן, הנמצא בדרך כלל על פני התאים. חיבור זה נוצר בדרך כלל על ידי מבנה חלבון חופף של ליגנד וקולטן (עקרון נעילת מפתח) או על ידי קשירה לקבוצות כימיות מסוימות של הקולטן (קבוצות פוספט, סולפט וכו '). מבנה החלבון של הקולטן משתנה על ידי ההצמדה.
במיוחד בקינאזות טירוזין, הקולטן יוצר הומודימרים (שתי יחידות משנה חלבון זהות) או הטרודימרים (שתי יחידות משנה שונות לחלבון). מה שנקרא דימריזציה זה יכול להוביל להפעלת טירוזין קינאזות, אשר, כאמור לעיל, ממוקמות ישירות בקולטן או בצד הציטופלזמי (הפונה אל פנים התא) של הקולטן. באמצעות הפעלה, קבוצות הידרוקסי של שאריות טירוזין של הקולטן קשורות לקבוצות פוספט (זרחון).
זרחון זה יוצר אתרי זיהוי עבור מקומיים תוך תאיים חלבונים, אשר לאחר מכן יכול להיקשר אליהם. הם עושים זאת באמצעות רצפים ספציפיים (תחומי SH2). לאחר הכריכה לקבוצות הפוספטים, מפל אותות מורכב מאוד גרעין התא, אשר בתורו מוביל לזרחן.
יש לציין כי זרחון על ידי טירוזין קינאזות יכול להשפיע על הפעילות של חלבונים בשני הכיוונים. מצד אחד, ניתן להפעיל אותם, אך מצד שני ניתן גם להשביתם. לפיכך, מתברר כי חוסר איזון בפעילות טירוזין קינאז יכול להוביל לגירוי יתר של תהליכים הקשורים לגורם גדילה, מה שמוביל בסופו של דבר. לריבוי מוגבר ודה-דיפרנציאציה (אובדן חומר גנטי תאי) של תאי הגוף. אלה התהליכים הקלאסיים של התפתחות הגידול. עם זאת, מנגנוני ויסות פגומים של טירוזין קינאזות ממלאים גם תפקיד מכריע בהתפתחות סוכרת mellitus (אינסולין קוֹלֵט), טרשת עורקים, יתר לחץ דם ריאתי, צורות מסוימות של סרטן דם (במיוחד CML) או תא לא קטן ריאות סרטן (NSCLC).
