אישור תרופה: כל השלבים עד להשקת השוק

מחפש את ה"מטרה"

עוד לפני שמבוצעות בדיקות עם חומרים חדשים, החוקרים שוקלים אילו תכונות יש לחומר שהם מחפשים או איזו תגובה הוא אמור לעורר בגוף. זה יכול להיות, למשל, הורדת לחץ הדם, חסימה של חומר שליח מסוים או שחרור הורמון.

החוקרים מחפשים "מטרה" מתאימה, כלומר נקודת התקפה בתהליך המחלה בה ניתן ליישם חומר פעיל ובכך להשפיע לטובה על תהליך המחלה. ברוב המקרים, המטרה היא אנזים או קולטן (אתר עגינה על תאים להורמונים או חומרים שליחים אחרים). לעיתים גם חסר למטופל חומר מסוים. במקרה זה, מתברר מהר מאוד כי התרופה המבוקשת נועדה לפצות על מחסור זה. דוגמה ידועה היא אינסולין בסוכרת.

חפש את החומר הפעיל

החומרים הנבדקים מיוצרים בדרך כלל כימית - כלומר סינתטית -. אולם מזה זמן מה, גם חומרים מהונדסים גנטית תופסים חשיבות. הם מתקבלים באמצעות תאים מהונדסים גנטית (כגון חיידקים מסוימים) ומהווים בסיס לביו-פרמצבטיקה (תרופות ביולוגיות).

אופטימיזציה

ברוב המקרים, עדיין יש לבצע אופטימיזציה של ה"להיטים" שנמצאו. לפעמים, למשל, ניתן להגביר את היעילות של חומר על ידי שינוי קל במבנה שלו. בניסויים אלה, מדענים עובדים לעתים קרובות עם הדמיות ממוחשבות, שבאמצעותן ניתן להעריך מראש את ההשפעה של שינוי כימי בחומר. אם התחזית טובה, החומר מותאם בחיים האמיתיים, כלומר במעבדה. לאחר מכן נבחנת שוב השפעתו על המטרה.

בדרך זו משפרים החוקרים בהדרגה חומר פעיל חדש, שלרוב לוקח מספר שנים. במקרה הטוב, הם מגיעים בסופו של דבר לנקודה שבה החומר מוכן לשלב הבא: הוא נרשם לפטנט ולאחר מכן נתון למחקרים פרה-קליניים כמועמד לתרופה.

מחקרים פרה-קליניים

• איך הוא נספג?
• איך הוא מתפזר בגוף?
• אילו תגובות זה מעורר?
• האם הוא עובר חילוף חומרים או מתפרק?
• האם זה מופרש?

שנית, המדענים חוקרים בדיוק איזו השפעה יש לחומר על המטרה, כמה זמן זה נמשך ואיזה מינון נדרש.

אולם מעל לכל, מחקרים פרה-קליניים משמשים לענות על שאלות לגבי הרעילות של המועמד לתרופה. האם החומר רעיל? האם זה יכול לגרום לסרטן? האם הוא מסוגל לשנות גנים? האם זה יכול לפגוע בעובר או בעובר?

מועמדים רבים לתרופות נכשלים במבחני הרעילות. רק אותם חומרים שעוברים את כל מבחני הבטיחות רשאים להיכנס לשלב הפיתוח הבא עם מחקרים על בני אדם (ניסויים קליניים).

במידת האפשר, מבוצעות בדיקות פרה-קליניות במבחנות, למשל בתרביות תאים, שברי תאים או איברים אנושיים מבודדים. עם זאת, כמה שאלות ניתן להבהיר רק בבדיקות על אורגניזם שלם חי - וזה מצריך ניסויים בבעלי חיים.

מחקרים קליניים

בניסויים קליניים, המועמד לתרופה נבדק לראשונה על בני אדם. מבחינים בין שלושה שלבי לימוד, הנבנים זה על זה:

• שלב I: המועמד לתרופה נבדק על מספר קטן של מתנדבים בריאים (נבדקים).
• שלב III: כעת מתבצעות בדיקות במספר רב של חולים.

כל שלב מחקר חייב להיות מאושר מראש על ידי הרשויות המוסמכות: מצד אחד, זה כולל את הרשות הלאומית האחראית - או המכון הפדרלי לתרופות ומכשירים רפואיים (BfArM) או מכון פול ארליך (PEI), בהתאם לתרופה מוּעֲמָד. שנית, כל ניסוי קליני מצריך אישור של ועדת אתיקה (המורכבת מרופאים, עורכי דין, תיאולוגים והדיוטות). נוהל זה נועד לספק את ההגנה הטובה ביותר למשתתפים בניסוי בפרט.

יצרנית התרופות שפיתחה את המועמדת לתרופה יכולה לבצע את הניסויים הקליניים בעצמה. או שהוא יכול להורות ל"ארגון מחקר קליני" (CRO) לעשות זאת. מדובר בחברה המתמחה בביצוע ניסויים קליניים.

לימודי שלב א'

הנבדקים בשלב I הם בדרך כלל 60 עד 80 מבוגרים בריאים שהתנדבו לקחת חלק. לאחר שהמשתתפים במחקר קיבלו מידע מלא ונתנו את הסכמתם, הם מקבלים בתחילה רק כמות קטנה של חומר פעיל.

טבליה, מזרק או משחה?

לאחר ששלב I הושלם בהצלחה, נכנסות לתמונה מה שנקרא הגלניקה: המדענים עובדים כעת על "אריזה" אופטימלית עבור החומר הפעיל - אם הוא ינתן כטבליה, כמוסה, נרות, מזרק או עירוי לתוך וָרִיד?

התשובה לשאלה זו חשובה מאוד: לצורת הניהול יש השפעה משמעותית על כמה מהימנות, כמה מהר ולכמה זמן החומר הפעיל יכול למלא את משימתו בגוף. זה גם משפיע על סוג וחוזק של תופעות לוואי אפשריות. לדוגמה, חלק מהמרכיבים הפעילים נסבלים הרבה יותר כזריקה מאשר אם הם נכנסים לגוף בצורת טבליות דרך מערכת העיכול.

הגלניקאים בודקים גם האם ואיזה חומרי עזר יש להוסיף לתכשיר החדש. לדוגמה, זה יכול להיות משהו שמשפר את טעם התרופה או משמש כנשא או חומר משמר.

עוד על חיפוש ה"אריזה" המתאימה לחומר פעיל חדש וחומרי עזר מתאימים תוכלו לקרוא במאמר גלניקס – ייצור תכשירים רפואיים.

מחקרי שלב II ושלב III

לאחר המתנדבים הבריאים בשלב I, הגיע תור המטופלים לבדוק את המועמד לתרופה משלב II ואילך:

• שלב III: זהה נבדק כאן כמו בשלב II, רק על הרבה יותר חולים (כמה אלפים). בנוסף, ניתנת תשומת לב לאינטראקציות אפשריות עם תרופות אחרות.

בשני השלבים משווים טיפולים שונים זה לזה: רק חלק מהמטופלים מקבלים את התרופה החדשה, השאר מקבלים תרופה רגילה או רגילה או פלצבו - תרופה שנראית בדיוק כמו התרופה החדשה אך אינה מכילה חומר פעיל (תרופת דמה). ככלל, לא המטופל ולא הרופא המטפל יודעים מי מקבל מה. "מחקרים כפול סמיות" כאלה נועדו למנוע תקוות, פחדים או עמדות ספקניות מצד רופאים ומטופלים להשפיע על תוצאות הטיפול.

מתן אישור

גם אם תרופה חדשה עברה את כל המחקרים והבדיקות שנקבעו, אי אפשר למכור אותה סתם כך. לשם כך על חברת התרופות להגיש תחילה בקשה לאישור שיווק מהרשות המוסמכת (ראה להלן: אפשרויות אישור). רשות זו בוחנת בקפידה את כל תוצאות המחקר ולאחר מכן, במקרה הטוב, מעניקה ליצרן אישור להשיק את התרופה החדשה לשוק.

שלב ד '

במידת הצורך, הרשות הרגולטורית דורשת מהיצרן להפנות את תשומת הלב לתופעות הלוואי החדשות שהתגלו בעלון החבילה. עם זאת, היא יכולה גם להטיל הגבלות על השימוש: אם, למשל, התגלו תופעות לוואי נדירות אך חמורות באזור הכליות, הרשות יכולה לפסוק כי אסור להשתמש בתרופה יותר באנשים עם מחלת כליות קיימת.

במקרים קיצוניים, הרשויות יכולות גם לבטל לחלוטין את אישור התרופה אם זוהו סיכונים בלתי קבילים לאורך זמן. אולם לעיתים, היצרן מושך מרצונו תכשיר כזה מהשוק.

הרופאים גם מתעדים בפרוטוקולים כיצד התרופה החדשה מוכיחה את עצמה בשימוש יומיומי על ידי מטופליהם. היצרן משתמש בתוצאות של מחקרים תצפיתיים כאלה, למשל, כדי לשפר את המינון או צורת המינון של התכשיר.

לפעמים מתברר גם בתרגול היומיומי שהחומר הפעיל עוזר גם נגד מחלות אחרות. לאחר מכן, היצרן עורך בדרך כלל מחקר נוסף בכיוון זה - עם מחקרים חדשים בשלב II ו-III. אם יצליח, היצרן יכול גם להגיש בקשה לאישור עבור אינדיקציה חדשה זו.

אפשרויות אישור

באופן עקרוני, חברת תרופות יכולה להגיש בקשה לאישור שיווק של תרופה חדשה עבור האיחוד האירופי כולו או רק עבור מדינה חברה אחת:

בקשות לאישור שיווק מוגשות ישירות לסוכנות התרופות האירופית (EMA). רשויות הרגולציה של המדינות החברות באיחוד האירופי מעורבות גם הן בסקירה שלאחר מכן. אם הבקשה תאושר, ניתן למכור את המוצר בכל מקום באיחוד האירופי. הליך אישור זה אורך בממוצע שנה וחצי והוא חובה עבור חלק מהמוצרים הרפואיים (למשל עבור תכשירים המיוצרים ביוטכנולוגית ותרופות לסרטן עם חומרים פעילים חדשים).

הליך אישור לאומי

הבקשה לאישור מוגשת לרשויות הלאומיות ולכן רק במדינה הנוגעת בדבר. בגרמניה אחראים על כך המכון הפדרלי לתרופות ומכשירים רפואיים (BfArM) ומכון פול ארליך (PEI). ה-BfArM אחראי על מרבית המוצרים הרפואיים לשימוש אנושי, ה-PEI לסרה, חיסונים, בדיקות אלרגנים, בדיקות סרמים ואנטיגנים לבדיקה, מוצרי דם ודם, רקמות ומוצרים תרופתיים לריפוי גנטי ותרפיה בתאים.

אישור תרופות במספר מדינות באיחוד האירופי

בנוסף, קיימות שתי אפשרויות נוספות אם חברת תרופות מעוניינת לקבל אישור שיווק במספר מדינות באיחוד האירופי:

• הליך הכרה הדדית: אם כבר קיים אישור שיווק לאומי של תרופה במדינה של האזור הכלכלי האירופי, ניתן להכיר בכך על ידי מדינות חברות אחרות כחלק מ"נוהל ההכרה ההדדית" (MRP).

הגשת בקשה לאישור שיווק של תרופה חדשה היא יקרה מאוד עבור חברות התרופות. לדוגמה, טיפול בבקשת אישור שיווק לחומר פעיל חדש לחלוטין ב-EMA עולה בסביבות 260,000 יורו במקרה הפשוט ביותר.

הרשאה רגילה

חלק מהתרופות משוחררות למכירה באמצעות אישור שיווק סטנדרטי: לא מדובר בתכשירים חדשים שפותחו, אלא בכאלה שייצורם מבוסס על מונוגרפיות מסוימות שנקבעו על ידי המחוקק. כמו כן, אסור למוצרים אלה להוות סיכון לבני אדם או לבעלי חיים. במונוגרפיה (למשל לנרות אקמול 250 מ"ג), ההרכב והמינון של התכשיר המדובר מוגדרים במדויק – וכך גם אזור היישום.

רוקחים, למשל, עשויים גם להכין ולאחר מכן למכור תמיסת מלח לפי ההוראות במונוגרפיה הפרמקופית הרלוונטית. עם זאת, עליהם להצהיר על השימוש בהרשאה סטנדרטית כזו לרשות הרגולטורית ולרשות המדינה המוסמכת.

מסלולים אחרים להרשאות תרופות

בנוסף להליך ההרשאה המקובל, האיחוד האירופי מציע גם אפשרויות להפיכת מוצר תרופתי חדש זמין מוקדם מהרגיל. אלה לא רק הרשאות במסלול מהיר. במקום זאת, ישנן דרכים שונות להבטיח שהמטופלים יוכלו ליהנות מחומרים פעילים גם ללא אישור תרופות מסורתיות. מומחים מדברים על מה שנקרא מסלולים אדפטיביים:

תוכניות קושי (שימוש בחמלה)

כאן, חולים מאוד ספציפיים מקבלים תרופות שבעצם עדיין עוברות ניסויים קליניים. התנאי המקדים הוא שאין אפשרות טיפול אחרת והמטופל לא יכול לקחת חלק במחקר מקביל על תרופה זו. יש להגיש בקשה לפטורים אלו בנפרד עבור כל מטופל בנפרד.

אישור מותנה (אישור מותנה)

• אישור השיווק המותנה מוגבל בזמן.
• היצרן חייב לספק את הראיות החסרות הנדרשות לאישור שיווק רגיל

אישור מותנה משמש במגפות, למשל, על מנת לספק במהירות תרופה מתאימה נגד המחלה המדבקת.

אישור תרופה בנסיבות חריגות (אישור בנסיבות חריגות)

הליך מיוחד זה משמש למחלות נדירות, למשל. מכיוון שיש רק מעט מאוד מטופלים, אין אפשרות לחברת התרופות להגיש את כמות הנתונים הנדרשת אחרת לבדיקה. עם זאת, עם סוג זה של אישור תרופה, היצרן חייב לבדוק מדי שנה אם קיימים נתונים וממצאים חדשים.

אישור מואץ של תרופה (הערכה מואצת)

כאן, מסמכי האישור נבדקים ומוערכים מהר יותר על ידי ועדת ה-EMA האחראית - תוך 150 יום במקום 210 הרגילים. מסלול זה אפשרי אם יש חומר פעיל מבטיח למחלה שטרם טופלה כראוי.

תרופות מועדפות (PRIME)

סקירה מתגלגלת

במקרה של תכשירים רפואיים וחיסונים נחוצים בדחיפות, ה-EMA יכול - כפי שכבר צוין - לאשר את החומרים הפעילים "בתנאי" או לעבוד עם היצרנים בשלב מוקדם לפני האישור הסופי. במקרים חשובים, הליך הבדיקה המתגלגל מתחיל לפני האישורים הללו. המומחים מעריכים נתונים קיימים לפני שהיצרן יכול להגיש את כל המסמכים הרלוונטיים האחרים לאישור. בנוסף, הם בוחנים ללא הרף את כל התוצאות החדשות שעולות ממחקרים נוספים.

לדוגמה, ה-EMA השתמש בהליך הבדיקה המתגלגל לאישור מותנה של התרופה הוויראלית Remdesivir במהלך מגיפת הקורונה. כחלק מתהליך האישור של חיסוני נגיף הקורונה, המומחים גם בחנו את התוצאות שכבר היו זמינות והושגו לאחר מכן במהלך ניסויים שלב III מתמשכים.

תרופות לילדים

תרופות חדשות עוברות בדרך כלל מספר מחקרים לפני שהן מורשות לצאת לשוק. עם זאת, קבוצת חולים אחת קיבלה מזמן פחות תשומת לב במחקר: ילדים ובני נוער. לטיפול בקטינים, המינון של תרופה שנבדקה על מבוגרים היה לעתים קרובות פשוט מופחת.

מבחני האישור על קטינים הגיוניות מכיוון שגופותיהם של ילדים ובני נוער מגיבים לרוב באופן שונה לתרופה מזו של מבוגרים. לכן היעילות והסבילות יכולות להיות שונות. לכן יש להתאים לרוב את המינון לקטינים. במקרים רבים יש צורך בצורת מינון שונה גם לתרופות לילדים - למשל טיפות או אבקה במקום הטבליות הגדולות שמקבלים חולים מבוגרים.

תרופות צמחיות

כאשר מפתחים תרופות צמחיות חדשות (פיטותרפיה), הוכחת יעילות, כנדרש בצורה של מחקרים קליניים, קשה:

בעוד שתרופות כימיות מכילות בדרך כלל לא יותר מחומר אחד או שניים טהורים, כל צמח מייצר תערובת של חומרים פעילים. ברוב המקרים תערובת זו משתנה גם בחלקי הצמח השונים. לדוגמא, עשב סרפד צורב יכול להשפיע על הכליות, בעוד ששורש סרפד צורב משפיע על חילוף החומרים ההורמונלי של הערמונית. בנוסף, תערובות אלו של חומרים פעילים משתנות מאוד בהתאם למקור והכנת הצמח, מה שמשפיע גם על יעילותן.

מכיוון שהמונוגרפיות של הועדה ה' לא עודכנו מאז 1994, כיום נעשה שימוש במונוגרפיות של הוועדה למוצרי צמחי מרפא (HMPC). זוהי הוועדה של סוכנות התרופות האירופית האחראית על מוצרי צמחי מרפא. היא אחראית על ההערכה המדעית של מוצרים רפואיים כאלה.

יש להבדיל בין תרופות צמחיות מסורתיות לצמחי מרפא מודרניים: במקום אישור יש צורך ברישום כאן. עוד על כך בסעיף הבא.

רישום במקום אישור

בתור "אינדיקציות טיפוליות מיוחדות", תכשירים צמחיים מסורתיים, כמו תכשירים הומיאופתיים, פטורים מחובת קבלת אישור שיווק. במקום זאת, הם דורשים רישום:

בדומה לאישור של תכשירים רפואיים "רגילים", יש להגיש הוכחה לבטיחות ואיכות פרמצבטית מתאימה של המוצר ההומיאופתי או הצמחי המסורתי.

מצד שני, מחקרים קליניים להוכחת יעילות, כפי שנדרש על ידי אישור תרופות מסורתיות, אינם נחוצים עבור מכירת תרופות הומיאופתיות או צמחי מרפא מסורתיות על ידי חברה.

בניגוד לתרופות מסורתיות המשמשות ברפואה הקונבנציונלית, לתרופות אלטרנטיביות אין בדרך כלל ראיות מדעיות נרחבות ליעילות, במיוחד מכיוון שלא נדרש הליך מורכב של אישור תרופה.