ויטמין A: הגדרה, סינתזה, קליטה, הובלה והפצה

ויטמין A הוא השם שניתן לתרכובות טבעיות וסינתטיות בעלות מבנה דומה מבחינה כימית אך פעילות ביולוגית שונה. המינוח המאוחד הוצע על ידי הוועדה המשותפת IUPAC-IUB בנושא המינוח הביוכימי על בסיס הדמיון הכימי (1982). לפי זה, ויטמין הוא גנרית מונח לתרכובות שאינן קרוטנואידים ובעלי הפעילות הביולוגית של הרטינול, ויטמין כּוֹהֶל. הגדרה זו של המונח בעייתית ביחס לפעולה אורתומולקולרית, מכיוון שלא בכל נגזרות ויטמין A (נגזרות) יש פעילות מלאה של ויטמין A. מסיבה זו, מומלץ סיווג על פי היבטים ביולוגיים-רפואיים. לפיו, השם ויטמין A חל על תרכובות בעלות כל השפעות הוויטמין. תרכובות אלה כוללות אסטרים רטינול ורטיניל (אסטרים של חומצות שומן של רטינול), כגון רטיניל אצטט, פלמיטאט ופרופיונאט, הניתנים לחילוף חומצה ברשתית ורטינואית, כמו גם קרוטנואידים עם פעילות פרוביטמין A, כגון בטא-קרוטן. לעומת זאת, רטינואידים - נגזרות חומצות רטינואיות טבעיות וסינתטיות - אינם מציגים פעילות מלאה של ויטמין A מכיוון שלא ניתן לעבד אותם לחומר האם רטינול. אין להם כל השפעה על זרע הזרע (היווצרות זרע) או על מחזור הראייה. ההשפעה הביולוגית של ויטמין A מתבטאת ביחידות בינלאומיות (IU) ובמקבילות רטינול (RE), בהתאמה:

• 1 IU של ויטמין A שווה ל 0.3 µg רטינול
• 1 RE תואם 1 µg רטינול 6 µg בטא-קרוטן 12 µg אחר קרוטנואידים עם אפקט פרוביטמין A.

עם זאת, הוכח כי זמינות ביולוגית קודם לכן הוערכו יתר על המידה של קרוטנואידים פעילים בויטמין A (תזונתיים) וההמרה הביולוגית שלהם (המרה אנזימטית) לרטינול. על פי הממצאים האחרונים, קרוטנואידים פרוביטמין A מציגים רק 50% מפעילות הרטינול הקודמת. לפיכך, גורם ההמרה 6, ששימש לחישוב פעילות ויטמין A של בטא-קרוטן, תוקן כעת כלפי מעלה. כעת מניחים כי 1 µg רטינול.

• 12 מיקרוגרם בטא קרוטן, בהתאמה.
• 24 מיקרוגרם של קרוטנואידים אחרים עם אפקט פרוביטמין A תואמים.

המאפיין המבני של ויטמין A הוא מבנה הפולין הרב-בלתי-רווי, המורכב מארבע יחידות איזופרנואיד בעלות קשרים כפולים מצומדים (תכונה מבנית כימית המחליפה קשר יחיד וקשר כפול). שרשרת הצד האיזופרנואידית מחוברת לטבעת בטא יונון. בסוף החלק האציקלי יש קבוצה פונקציונאלית שניתן לשנות באורגניזם. לפיכך, התפשטות (תגובת שיווי משקל שבה כּוֹהֶל מגיב עם חומצה) של רטינול עם חומצות שומן מוביל לרטיניל אסתר, וחמצון של רטינול באופן הפיך (הפיך) לרשתית (ויטמין A אלדהיד) ובאופן בלתי הפיך (בלתי הפיך) לחומצה רטינואית, בהתאמה. גם טבעת הבטא-יונון וגם שרשרת האיזופרנואיד הם תנאים מוקדמים מולקולריים ליעילות ויטמין A. שינויים בטבעת ושרשרת צדדית עם <15 אטומי C ו- <2 קבוצות מתיל, בהתאמה, עוֹפֶרֶת לצמצום הפעילות. לפיכך, קרוטנואידים עם חמצן-טבעת נושאת או ללא מבנה טבעת אין פעילות של ויטמין A. המרה של הרטינול של כל הטרנס לאיזומרים של ציסטו שלו גורמת לשינוי מבני וקשורה גם לפעילות ביולוגית נמוכה יותר.

סינתזה

ויטמין A נמצא אך ורק באורגניזמים מן החי והאדם. בהקשר זה, זה נגזר במידה רבה מפירוק הקרוטנואידים שבני אדם ובעלי חיים, בהתאמה, בולעים עם האוכל. ההמרה של פרוביטמינים A מתרחשת במעי וב- כבד. מחשוף מבוזר של בטא-קרוטן על ידי האנזים 15,15'-דיו-חמצן - קרוטנאז - של אנטרוציטים (תאי המעי הדק אפיתל) מביא ל- 8'-, 10'- או 12'-בטא-אפוקרוטן, תלוי באתר ההשפלה (פירוק) של המולקולה, אשר מומרת לרשתית על ידי השפלה נוספת או קיצור השרשרת, בהתאמה. עם מחשוף מרכזי של בטא קרוטן על ידי כבד כּוֹהֶל דהידרוגנאז, שניים מולקולות של הרשתית מתחדש (נוצר). לאחר מכן ניתן להפחית את הרשתית לתהליך הרטינול הפעיל ביולוגי - הפיך - או לחמצן לחומצה רטינואית - המרה בלתי הפיכה. עם זאת, חמצון של רשתית לחומצה רטינואית מתרחשת במידה פחותה בהרבה. ההמרה של בטא-קרוטן ופרוביטמינים אחרים A לרטינול שונה במינים שונים ותלויה במאפיינים תזונתיים המשפיעים על המעי. קליטה ועל אספקת ויטמין A פרטנית. בערך שווה ערך ל- 1 מיקרוגרם של כל טרנס-רטינול הם:

• 2 מיקרוגרם בטא קרוטן ב חלב; 4 µg בטא קרוטן בשומנים.
• 8 מיקרוגרם בטא-קרוטן בגזר הומוגני או בירקות מבושלים המוכנים בשומן.
• 12 מיקרוגרם בטא-קרוטן בגזר מבושל ומתוח.

קליטה

כמו כל מסיס בשומן ויטמינים, ויטמין A נספג (נלקח) בחלק העליון מעי דק במהלך עיכול שומן, כלומר נוכחות של שומנים תזונתיים כמובילים ליפופיליים (מסיסים בשומן) מולקולות, חומצות מרה כדי להמיס (להגביר את המסיסות) וליצור מיסלים (ליצור חרוזי תחבורה שהופכים חומרים מסיסים בשומן לתעבורה בתמיסה מימית), ואסתרזות (עיכול) אנזימים) לניתוק אסטרי רטיניל נחוצים למעי אופטימלי קליטה (ספיגה דרך המעי). ויטמין A נספג בצורה של הפרוביטמין שלו - בדרך כלל בטא קרוטן - ממזון צמחי או בצורת אסטרים של חומצות שומן - בדרך כלל רטיניל פלמיטט - ממוצרים מן החי. האסטרים של הרטיניל מבוקעים הידרוליטית (על ידי תגובה עם מַיִם) ב לומן המעי על ידי כולסטרילסטרז (אנזים עיכול). הרטינול המשתחרר בתהליך זה מגיע לקרום גבול המברשת של רירית תאים (תאים של רירית המעי) כמרכיב במיסים המעורבים ומופנמים (נספגים באופן פנימי) [1-4, 6, 9, 10]. ה קליטה שיעור הרטינול נע בין 70-90%, תלוי בספרות, והוא תלוי מאוד בסוג ובכמות השומן המסופקת בו זמנית. תוך כדי פיזיולוגי (נורמלי לחילוף החומרים) ריכוז בטווח, ספיגת הרטינול מתרחשת על פי קינטיקת הרוויה באופן בלתי תלוי באנרגיה המתאים לדיפוזיה פסיבית בתיווך הספק, מינונים תרופתיים נקלטים בדיפוזיה פסיבית. באנטרוציטים (תאי המעי הדק אפיתל), רטינול קשור לחלבון רטינול מחייב סלולרי II (CRBPII) ומאושר על ידי אנזימים לציטיןרטינול אצטיל טרנספרז (LRAT) ואציל-CoA- רטינול אצטיל טרנספרז (ARAT) עם חומצות שומן, בעיקר חומצה פלמיטית. לאחר מכן שילוב (ספיגה) של אסטרים רטיניל בכילומיקרונים (ליפופרוטאינים עשירים בשומנים), הנכנסים לפריפריה. תפוצה באמצעות לִימפָה ומושפלים לשאריות צ'ילומיקרון (שאריות צ'ילומיקרון דלות שומן).

הובלה והפצה בגוף

במהלך ההובלה אל כבד, אסטרים של רטיניל עשויים להילקח במידה מועטה על ידי האנזים ליפופרוטאין ליפאז (LPL) לרקמות שונות, למשל, רקמת שריר, שומן ובלוטת חלב. עם זאת, רוב הרטינול המוסטר מולקולות נשארים בשאריות הכלומיקרון, הנקשרים לקולטנים ספציפיים (אתרי קשירה) בכבד. התוצאה היא צריכת אסטרים של רטיניל לכבד והידרוליזה לרטינול בליזוזומים (אברוני התא) של תאים פרנכימיים. בציטופלסמה של התאים הפרנכימיים, רטינול קשור לחלבון מחייב רטינול תאי (CRBP). הרטינול הקשור ל- CRBP יכול, מצד אחד, לשמש כאחסון לטווח קצר בתאי הפרנכימל, להשתמש בו באופן פונקציונלי או לעבור חילוף חומרים, ומצד שני, לאחסן אותו לטווח ארוך כעודף רטינול על ידי תאי הכוכבים הפריזינוסואידים ( תאי כוכב או איטו לאחסון שומן; 5-15% מתאי הכבד) לאחר ההסטריה - בעיקר עם חומצה פלמיטית - כאסתרים רטיניל. אסטרים של רטיניל של תאי כדוריות פריזינוסואידיות מהווים כ- 50-80% מכלל בריכת ויטמין A בגוף וכ- 90% מכלל הכבד. ריכוז. קיבולת האחסון של תאי הכוכבים כמעט בלתי מוגבלת. לפיכך, גם עם צריכות גבוהות באופן כרוני, תאים אלה יכולים להחזיק פעמים רבות את כמות האחסון הרגילה. למבוגרים בריאים יש ממוצע ריכוז אסטרים של רטיניל של 100-300 מיקרוגרם וילדים של 20-100 מיקרוגרם לגרם כבד. מחצית החיים של אסטרים רטיניל המאוחסנים בכבד היא 50-100 יום, או פחות בצריכת אלכוהול כרונית [1-3, 6, 9]. כדי לגייס ויטמין A המאוחסן, אסטרים של רטיניל מנותקים על ידי רטיניל ספציפי אסתר הידרולז (אנזים). הרטינול שנוצר, קשור בתחילה ל- CRBP, משוחרר לחלבון האפו-רטינול הקשור לתאים (ממוקם בתוך התא) (apo-RBP), נקשר ומופרש (מופרש) אל תוך דם מכיוון שמתחם רטינול-RBP יאבד במהירות בתסנין הגלומרולרי של כליה עקב משקלו המולקולרי הנמוך, קשירה הפיכה של הולו-RBP ל- transthyretin (TTR, תירוקסיןאלבום קדם-מחייב) מתרחש ב דם. קומפלקס הרטינול-RBP-TTR (1: 1: 1) עובר לרקמות חוץ-כבדיות (מחוץ לכבד), כגון הרשתית, האשך, ריאות, כאשר רטינול נלקח על ידי תאים באופן קולטן בתיווך ונקשר תוך תאיים ל- CRBP לצורך הובלה הן בתוך התא והן דרך דם/ מחסומי רקמות. בעוד ש- TTR הנותר מחוץ לתא זמין לתהליכי הובלה מחודשים בפלסמת הדם, Apo-RBP מנוזל (מושפל) על ידי כליה. בחילוף החומרים של התאים, ההמרות כוללות את הדברים הבאים:

• התייבשות הפיכה (פיצול של הידרוגנציה) של רטינול - רטינול ↔ רשתית.
• חמצון בלתי הפיך של רשתית לחומצה רטינואית - רשתית → חומצה רטינואית.
• איזומריזציות (המרת המולקולה לאיזומר אחר) - טרנס ↔ ציס - של חומצה רטינול, רשתית או רטינואית.
• אסטריפיקציה של רטינול עם חומצות שומן - רטינול ↔ רטיניל אסתר - לגשר על גירעון אספקה ​​לטווח קצר.

חומצה רטינואית - כל-טרנס ו- 9-ציס - מתקשרת בתאי מטרה, קשורה לחלבון מחייב חומצה רטינואית תאית (CRABP), עם קולטני חומצה רטינואית גרעינית - RAR ו- RXR עם תת-סוגים - השייכים להורמון הסטרואידים (בלוטת התריס) משפחת קולטן. RXR מועדף לקשור חומצה 9-ציס-רטינואית ויוצרים הטרודימרים (מולקולות המורכבות משתי יחידות משנה שונות) על ידי מגע עם קולטנים אחרים, כגון חומצה כל טרנס-רטינואית, טריודיוטירונין (T3; הורמון בלוטת התריס), קלציטריול (ויטמין D), אסטרוגן, או פרוגסטרון קולטנים. כגורמי שעתוק, קולטני החומצה הרטינואית הגרעינית משפיעים גֵן ביטוי על ידי קשירה לרצפי DNA ספציפיים. לפיכך, חומצה רטינואית היא מווסת חשוב לגידול והתמיינות של תאים ורקמות.

הַפרָשָׁה

כ -20% מוויטמין A המסופק דרך הפה אינו נספג ומסולק באמצעות מָרָה וצואה או שתן. כדי להמיר ויטמין A לצורה ניתנת להפרשה, הוא עובר שינוי ביולוגי, כמו כל החומרים הליפופיליים (מסיסים בשומן). שינוי ביולוגי מתרחש בכבד וניתן לחלק אותו לשני שלבים:

• בשלב I, ויטמין A מועבר בהידרוקסילציה (הכנסת קבוצת OH) על ידי מערכת הציטוכרום P-450 כדי להגביר את המסיסות.
• בשלב II, הצמידה מתרחשת עם חומרים הידרופיליים מאוד (מסיסים במים) - למטרה זו, חומצה גלוקורונית מועברת לקבוצת ה- OH שהוכנסה בעבר של ויטמין A בעזרת גלוקורוניל טרנספרז.

חלק ניכר מהמטבוליטים טרם הובהר. עם זאת, ניתן להניח כי מוצרי ההפרשה הם בעיקר חומצה רטינואית גלוקורונית וחומצה 4-קטורטית בהתאמה.