ריבופלבין (ויטמין B2) הוא הידרופילי (מַיִם-מסיס) ויטמין מקבוצת B. זה מובחן חזותית מהידרופילי ביותר ויטמינים על ידי צבע הפלואורסצנטי הצהוב העז שלו, שמתבטא בשמו (פלבוס: צהוב). שמות היסטוריים של riboplavin כוללים ovoflavin, lactoflavin ו- uroflavin, המתייחסים לבידוד הראשון של חומר זה. בשנת 1932, ורבורג וכריסטיאן השיגו את ה"תסיסה הצהובה "משמרים וזיהו אותו כ- mononucleotide (FMN) פלואין פעיל באופן קואנזימטי. המבנה של riboplavin הובהר בשנים 1933-34 על ידי קון וגנר-ג'אורג וסונתז בשנת 1935 על ידי קון, ווייגנד וקארר. בשנת 1938 התגלה על ידי וגנר גילוי פלדין אדנין דינוקלאוטיד (FAD) כקואנזים של חומצה א-אמינית. המבנה הבסיסי של ויטמין B2 הוא מערכת הטבעת האיזואאלוקסאזין הטריציקלית, בעלת תכונות החיזור הבולטות (תכונות הפחתה / חמצון). מחובר לאטום N10 של מולקולת isoalloxazine הוא ribitol, מחומש כּוֹהֶל סוכר זה קריטי ליעילות ויטמינים. התרכובת הפעילה הביולוגית של ויטמין B2 היא 7,8-דימתיל-10- (1-D-ribityl) isoalloxazine. IUPAC (האיגוד הבינלאומי לכימיה טהורה ויישומית) הציע את המונח ריבופלבין כשם קצר. בדומה לתיאמין (ויטמין B1), לריבופלאבין יש מידה גבוהה של ספציפיות מבנית, כך שגם שינויים קלים במבנה המולקולרי יכולים להיות מלווים הפחתה או אובדן יעילות ויטמינים או - במקרים מסוימים - על ידי דרך פעולה אנטגוניסטית (הפוכה). החלפת שאריות הצלעות על ידי גלקטוז (→ גלקטופלאבין) גורם לאפקט האנטגוניסטי החזק ביותר ומוביל במהירות למחסור קליני בוויטמין B2. כאשר מחליפים את שרשרת הצד של הריביטול באנלוגים אחרים של פחמימות, כמו ערבינוזה וליקסוז, האנטגוניזם חלש יותר, ובמקרים מסוימים הוא בא לידי ביטוי רק במיני בעלי חיים מסוימים, כמו למשל בחולדה. כדי להתפתח פעילות ביולוגית, יש להזליף ריבופלאבין באטום C5 של שרשרת הצד של ריביטול תחת פעולה של ריבופלאבין קינאז (אנזים המעביר פוספט שאריות על ידי ביקוע אדנוזין טריפוספט (ATP)) (→ פלואין מונונוקלאוטיד, FMN) ובעקבות כך adenylated (→ פלבין אדנין דינוקלאוטיד, FAD) על ידי פירופוספורילאז (אנזים המעביר שאריות אדנוזין מונופוספט (AMP) תוך צריכת ATP). FMN ו- FAD הם הנגזרות (הנגזרות) העיקריות של ריבופלאבין ופועלות כקואנזימים של חמצני ודה-הידרוגנז. באורגניזמים של בעלי חיים וצמחים, יותר מ 100 אנזימים, וביונקים יותר מ -60 אנזימים ידועים כתלויים ב- FMN או FAD - מה שנקרא פלבופרוטאינים או אנזימים פלביניים, בהתאמה. ויטמין B2 יציב מאוד בחום, חמצן רגיש ורגיש מאוד לאור UV בהשוואה לאחרים ויטמינים. נגזרות ריבופלאווין ונגזרות פלבין שאינן קשורות לחלבון מושפלות בקלות בפוליטיקה (מחשוף של מולקולה בהשפעת אור UV) ללומיכרום שאינו פעיל ויטמין (דימתיליזואאלוקסאזין) או לומיפלאווין (טרימתיליסואאלוקסאזין), בו שרשרת הצד האליפטית נבקעת באופן חלקי או לחלוטין. . מסיבה זו יש לאחסן מוצרים המכילים ויטמין B2 בכלי אטום ולהגן עליהם מפני אור.
סינתזה
ריבופלבין מסונתז על ידי צמחים ומיקרואורגניזמים ונכנס לאורגניזם החייתי דרך שרשרת המזון. כתוצאה מכך, ויטמין B2 מופץ באופן נרחב בצמחים ובעלי חיים והוא קיים במזונות רבים.
קליטה
במזון, ריבופלאבין מתרחש בצורה חופשית, אך בעיקר כ- FMN וקשרי חלבון ו- FAD - פלבופרוטאין. ריבופלבין משוחרר על ידי חומצת קיבה ופוספטאזים ופירופוספטאזים לא ספציפיים (אנזימים כי הידרוליטית (עם מַיִם שימור) ביקוע פוספט שאריות) של העליון מעי דק. ה קליטה (ספיגה דרך המעי) של ריבופלאבין חופשי בחלקו העליון מעי דק, במיוחד בג'חנון הפרוקסימלי (המעי הריק), כפוף לא מנה-מנגנון תחבורה כפול תלוי. בטווח הפיזיולוגי (הנורמלי לחילוף החומרים) של עד 25 מ"ג, ריבופלבין נספג באופן פעיל בתגובה ל נתרן שיפוע באמצעות נשא בעקבות קינטיקה של רוויה. מעל מינונים פיזיולוגיים, קליטה של ויטמין B2 מתרחש בנוסף על ידי דיפוזיה פסיבית [1, 2, 4-6, 8]. ה קליטה שיעור הריבופלאבין לאחר צריכת מינונים פיזיולוגיים הוא בממוצע בין 50-60%. צריכת ויטמין B במרכיב התזונתי ונוכחות חומצות מרה לקדם קליטה. ככל הנראה, קצב התרוקנות הקיבה והעיכוב הממושך של מערכת העיכול ממלאים תפקיד בקידום המגע עם המשטח הסופג. במעי רירית תאים (תאי רירית), חלק מהריבופלאווין הנספג (הנטמע) מומר ל- FMN על ידי ריבופלאבין קינאז ובהמשך ל- FAD על ידי פירופוספורילאז כדי לשמור על ריכוז של ויטמין B2 חופשי נמוך ככל האפשר וכדי להבטיח ספיגה נוספת. עם זאת, רוב ויטמין B2 הנספג בחינם מומר לצורותיו הפעילות באופן קואנזימטי FMN ו- FAD ב כבד אחרי הפורטל וָרִיד תחבורה.
הובלה והפצה בגוף
ריבופלאבין חינם, FMN ו- FAD משוחררים מהארץ כבד לזרם הדם. שם, רוב ויטמין B2 קיים כ- FAD (70-80%) ו- FMN ורק 0.5-2% בצורה חופשית. ריבופלבין ונגזרותיו מועברות ב דם פלזמה בצורה קשורה לחלבון. השותפים העיקריים לקשירה הם אלבומינים בפלזמה (80%), ואחריהם קשירת ריבופלבין ספציפית חלבונים (RFBP) ו globulins, במיוחד אימונוגלובולינים. להובלה לתאי מטרה, ויטמין B2 מזרז את הפוספורילציה תחת פעולתם של פוספטאזות פלזמטיות (אנזימים כי הידרוליטית (תחת מַיִם שימור) ביקוע פוספט שאריות), מכיוון שרק ריבופלאווין חופשי ולא זרחני יכול לעבור קרומי תאים באמצעות דיפוזיה. תוך תאיים (בתוך התא), המרה וקיבוע לצורות הקואנזים מתרחש שוב - לכידה מטבולית. כמעט כל הרקמות מסוגלות ליצור FMN ו- FAD. אחוזי המרה גבוהים במיוחד נמצאים ב כבד, כליה, ו לֵב, ולכן יש את הריכוזים הגבוהים ביותר של ריבופלבין -70-90% כ- FAD, <5% כריבופלאבין חופשי. כמו בכל הידרופילי (מסיס במים) ויטמינים, למעט קובלאמין (B12 ויטמין), קיבולת האחסון של ויטמין B2 נמוכה. מאגרי רקמות קיימים בצורה של ריבופלבין הקשור בחלבון או אנזים. במקרה של מחסור באפופרוטאין או באפואנזים, לא ניתן לאחסן עודף ריבופלאבין, וכתוצאה מכך לצמצם את מלאי הריבופלאבין. בבני אדם מבוגרים, כ 123 מ"ג של ויטמין B2 נשמר (נשמר על ידי כליה). כמות זו מספיקה למניעת תסמיני מחסור קליניים למשך כ- 2-6 שבועות - עם מחצית חיים ביולוגית של כ- 16 יום. קשירת ריבופלבין חלבונים (RFBPs) חשובים הן לתהליכי הובלה והן לחילוף החומרים (מטבוליזם) של ויטמין B2. בכבד ו כליה, הוכחו מערכות תחבורה ספציפיות הפועלות באופן פעיל התורמות ל זרימה אנטרוהפטית (כָּבֵד-מעי תפוצה) וספיגה חוזרת של צינורי (ספיגה חוזרת בצינוריות הכליות) של ריבופלאבין במידה מסוימת על פי דרישות הפרט. על פי מחקרים בבעלי חיים, הובלת ריבופלבין למרכז מערכת העצבים (CNS) כפוף גם למנגנון אקטיבי ולוויסות הומאו-סטטי (ויסות עצמי) המגן על מערכת העצבים המרכזית מפני אספקה נמוכה וגם מספקת יתר. בנשים בהריון (הֵרָיוֹן), התגלו RFBPs ספציפיים כדי לשמור על שיפוע ב דם סרום מאם (אימהי) לעובר (עובר) תפוצה. לפיכך, גם אם אספקת ויטמין B2 של האם אינה מספקת, אספקת הריבופלאבין הנחוצה לגדילה ולהתפתחות העובר מובטחת במידה רבה. אסטרוגנים לעורר את הסינתזה של RFBPs, מצב תזונתי ירוד מוביל למחסור ב- RFBP.
מטבוליזם
חילוף החומרים של ריבופלבין נשלט על ידי הורמונים ו- RFBPs בהתאם למצב הוויטמין B2 האישי. קשירת ריבופלבין חלבונים ו הורמונים, כגון triiodothyronine (T3, הורמון בלוטת התריס) ו- אלדוסטרון (הורמון אדרנו-קורטיקלי), מווסתים את היווצרות ה- FMN על ידי גירוי פעילות ריבופלאבין קינאז. סינתזה לאחר מכן של FAD על ידי pyrophosphorylase נשלטת על ידי עיכוב של מוצר קצה כדי למנוע עודף FAD. האנזימים FMN ו- FAD ניתנים על ידי ויסות (שינוי) הפעילות של האנזימים בהתאמה רק במידה הנדרשת על ידי האורגניזם בהתאם לצרכיו. בתנאים של ירידה ברמות T3 בסרום ו / או ירידה. ריכוז של RFBPs, כמו ב תת תזונה (תת תזונה / תת תזונה) ו אנורקסיה (אובדן תיאבון; אנורקסיה נרבוזה: אנורקסיה), ירידה ב- FAD בפלסמה ריכוז ועלייה משמעותית בריבופלאבין החופשי, הנמצא בדרך כלל רק בכמויות עקבות, ב אריתרוציטים (אָדוֹם דם נצפים.
הַפרָשָׁה
הפרשת ויטמין B2 מתרחשת בעיקר דרך הכליה כריבופלאבין חופשי. עד 30-40% מ- 7-hydroxymethyl-, 8-hydroxymethyl- או 8-alpha-sulfonylriboflavin וכמויות עקבות של מטבוליטים אחרים (ביניים) מסולקים כלייתית (מופרשים על ידי הכליות). אחרי גבוה-מנה תוספת של ויטמין B2, 10-hydroxyethylflavin עשויה להופיע בשתן כתוצאה מהתמוטטות חיידקים. הקואנזים יוצר FMN ולא ניתן לזהות FAD בשתן. נתוני אישור (הפרשה) מצביעים על כך שכמחצית מהריבופלאבין הפלזמטי מסולק בשתן. פינוי כליה גבוה מסינון גלומרולרי. מבוגר בריא מפריש 120 מיקרוגרם של ריבופלאבין בשתן תוך 24 שעות. הפרשת ריבופלבין <40 מ"ג / גרם קריאטינין הוא אינדיקטור למחסור בוויטמין B2. חולים הדורשים דיאליזה עקב כשל כלייתי (אי ספיקת כליות כרונית /אי ספיקת כליות חריפהנמצאים בסיכון מוגבר למחסור בוויטמין B2 מכיוון שהריבופלאבין אבד במהלך דיאליזה (טיהור דם). פחות מ -1% מוויטמין B2 מסולק ב מָרָה עם צואה (באמצעות צואה). ה חיסול או מחצית חיים בפלזמה (הזמן שעובר בין הריכוז המרבי של חומר בפלזמה בדם עד לירידה למחצית מערך זה) תלוי במצב הריבופלאבין וב מנה מסופק. בעוד מהיר חיסול מחצית החיים היא 0.5-0.7 שעות, מחצית חיים איטית של פלזמה משתנה בין 3.4-13.3 שעות. אין קשר לינארי בין צריכת ויטמין B2 תזונתיים להפרשת ריבופלבין בכליות. אמנם מתחת לרוויה ברקמות (≤ 1.1 מ"ג ויטמין B2 ליום) חיסול משתנה רק באופן לא משמעותי, יש עלייה ניכרת בהפרשת ריבופלאבין - נקודת שבירה (> 1.1 מ"ג ויטמין B2 ליום) כאשר מגיעים לרוויה. בהריון (הֵרָיוֹן), בגלל אינדוקציה (הקדמה, במובן של היווצרות מוגברת) של חלבונים המחייבים ריבופלבין, מופרשת הפרשת ויטמין B2 דרך הכליה. שיעור הפרשות מופחת נמצא גם במחלת גידול (סרטןבגלל שהחולים הגדילו את ריכוזי הסרום של אימונוגלובולינים שקושרים ויטמין B2.
נגזרות מסיסות בשומנים של ריבופלבין
ניתן להכין תרכובות מסיסות בשומנים (מסיסות בשומן), כגון חומצה טטרבוטירית או נגזרות טטרניקוטיניל של ריבופלאבין, על ידי אסטריציה של קבוצות ההידרוקסיל (OH) של שרשרת הצד של ריביטול. בהשוואה לוויטמין המקורי (המקורי), ההידרופילי (מסיס במים), נגזרות הריבופלאבין הליפופיליות (המסיסות בשומן) מציגות חדירות קרום טובה יותר (יכולת מעבר של קרום), שימור משופר (החזקה) ותחלופה איטית יותר (מחזור). מחקרים ראשוניים מראים השפעות מיטיבות של נגזרות אלה ב- קרישת דם הפרעות וטיפול בדיסליפידמיה. בנוסף, השימוש בתרכובות ריבופלבין מסיסות בשומנים לבד או בשילוב עם ויטמין E-ייתכן למנוע הצטברות (הצטברות) של שומנים בדם חמצן כתוצאה מחשיפה ל פַּחמָן טטרכלוריד או לסוכנים מסרטנים, כגון אדרימיצין.
