סולפט גלוקוזאמין: הגדרה, סינתזה, קליטה, הובלה והפצה

גלוקוזאמין סולפט (GS) הוא חד-סוכר (פשוט סוכר) ושייך ל פחמימות. זהו נגזרת (צאצא) של D-גלוקוז (דקסטרוז), ממנו GS שונה רק בהחלפה (החלפה) של קבוצת ההידרוקסי (OH) בשנייה פַּחמָן (C) אטום על ידי קבוצת אמינו (NH2) - אמינו סוכר, D-גלוקוזאמין ובנוכחות קבוצת סולפט (SO4) - D- גלוקוזאמין סולפט - המחוברת לקבוצת NH2. גלוקוזאמין - בעיקר בצורה של N- אצטילגלוקוזאמין (GlcNAc) או גלוקוזאמין סולפט - היא המולקולה הבסיסית של גליקוזאמינוגליקנים, אותם מוקופוליסכרידים המורכבים מדיסכריד חוזר (חוזר) (שני-סוכר) יחידות (חומצה אורונית + סוכר אמינו) ושרשראות הצד הפחמימות של פרוטאוגליקנים בעלי משקל רב-מולקולרי (גליקופרוטאינים גליקוזיליים, המהווים מרכיבים חשובים במטריקס החוץ-תאי (מטריצה ​​חוץ-תאית, חומר בין-תאי, ECM, ECM), במיוחד של עצם, סָחוּס ו גידים). בהתאם להרכב יחידות הדי-סוכר, ניתן להבחין בין גליקוזאמינוגליקנים שונים זה מזה - חומצה היאלורונית (חומצה גלוקורונית + N-acetylglucosamine), כונדרויטין סולפט וסולפט דרמטני (חומצה גלוקורונית או חומצה אידורונית + N-acetylgalactosamine), הפארין והפרן סולפט (חומצה גלוקורונית או חומצה אידורונית + N- אצטילגלוקוזאמין או גלוקוזאמין סולפט), וקרטן סולפט (חומצה גלקטורונית + N-אצטילגלוקוזאמין). המשותף לכל הגליקוזאמינוגליקנים שיש להם מטענים שליליים ובכך מושכים אותם נתרן יונים (Na2 +), אשר בתורם גורמים מַיִם זֶרֶם. מסיבה זו, גליקוזאמינוגליקנים מסוגלים להיקשר מַיִם, אשר ממלא תפקיד חיוני, במיוחד לפונקציונליות של מפרק סָחוּס. עם הגיל, החיוב צפיפות של גליקוזאמינוגליקנים יורד ושלם מַיִםיכולת הכריכה פוחתת וגורמת סָחוּס רקמות לאבד קשיות וגמישות ושינויים מבניים יתרחשו. לבסוף, הסיכון למחלות דלקת מפרקים עולה עם הגיל.

סינתזה

גלוקוזאמין מסונתז (נוצר) באורגניזם האנושי מ- Dפרוקטוז-6-פוספט וחומצת האמינו L-גלוטמין. בזמן ש פרוקטוז מולקולה כהקסוזה (גוף C6) מספקת את השלד המולקולרי הבסיסי, גלוטמין מספק את קבוצת האמינו. הביוסינתזה של גלוקוזאמין מתחילה בהעברת קבוצת NH2 של גלוטמין לגוף C5 של פרוקטוז-6-פוספט על ידי גלוטמין-פרוקטוז -6-פוספט טרנסמינאז, כך שנוצר גלוקוזאמין-6-פוספט לאחר איזומרציה שלאחר מכן. זה ואחריו דה-זרחון (מחשוף של פוספט קבוצה) לגלוקוזאמין וקשירה של קבוצת הידרוכלוריד (HCl) לקבוצת האמינו שלה - גלוקוזאמין הידרוכלוריד - אשר מוחלף בקבוצת סולפט - גלוקוזאמין סולפט - בשלב הבא. בהקשר של יישום טיפולי, גלוקוזאמין וגלוקוזאמין הידרוכלוריד וגלוקוזאמין סולפט, בהתאמה, מיוצרים באופן תעשייתי. חומר המוצא הוא כיטין (כיטון יווני "מעיל תחתון, קליפה, כרית") - א חנקן פוליסכריד המכיל (N) תפוצה נרחבת בטבע, במיוחד בממלכות החי והפטריות, שהוא המרכיב העיקרי של השלד החיצוני של פרוקי רגליים רבים (פרוקי רגליים), רכיב של הרדולה (חלקי הפה) של רכיכות רבות (רכיכות) ו רכיב דופן התא של כמה פטריות. חומר המסגרת כיטין מורכב ממספר מונומרים (עד 2,000), בעיקר N-acetyl-D-glucosamine (GlcNAc), אך עשוי להכיל גם יחידות D-glucosamine. המונומרים מקושרים זה לזה על ידי קשרים ß-1,4-גליקוזידיים. לסינתזת גלוקוזאמין תעשייתית, כיטין מתקבל בעיקר כחומר גלם משני מפסולת דייגים של סרטנים, כגון סרטנים ושרימפס. למטרה זו, קליפות סרטנים כתושות וקונכיות סרטנים מונחות ערך באמצעות נתרן תמיסת הידרוקסיד (2 mol NaOH / l) ומשוחררת ממרכיבי סיד בפעולה של חומצה הידרוכלורית (4 mol HCl / l). הכיטין הפולימרי שהתקבל מטופל בחם חומצה הידרוכלורית לנתק אותו באופן הידרוליטי (בתגובה עם מים) למונומרים שלו ולנקוט אותם (מחשוף של קבוצת האצטיל מ- GlcNAc; אם דרגת האצטילציה היא <50%, זה מכונה chitosan), מה שמוליד מספר רב של D- גלוקוזאמין מולקולות. מליטה של ​​קבוצות HCl או SO4 לקבוצות האמינו של הגלוקוזאמין מולקולות מביא ל- D- גלוקוזאמין הידרוכלורידים או D- גלוקוזאמין סולפט, בהתאמה. גלוקוזאמין הוא המצע המועדף לביוסינתזה של גליקוזאמינוגליקנים. בעקבות האמצע והאיזומריזציה של פרוקטוז -6-פוספט לגלוקוזאמין-6-פוספט, האחרון נצטט ל- N-acetylglucosamine-6-phosphate על ידי גלוקוזאמין-6-פוספט N-acetyltransferase , isomerized (מומר) ל- N-acetylglucosamine-1-phosphate על ידי N-acetylglucosamine phosphoglucomutase ומומר ל- UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) על ידי uridine diphosphate (UDP) -N-acetylglucosamine phosphorylase, אשר בתורו ניתן להמיר ל- UDP-N-acetylgalactosamine (UDP-GalNAc) על ידי UDP-גלקטוז 4-epimerase. הנוקלאוטיד UDP מספק את האנרגיה הדרושה להעברת מולקולת GlcNAc או GalNAc לחומצה אורונית ובכך לסנתז את היחידות הסוכרדיות של גליקוזאמינוגליקנים, כגון חומצה היאלורונית, כונדרויטין סולפט/ סולפט דרמטני וקרטן סולפט. לביוסינתזה הפרין והפרן סולפט, שאריות ה- GlcNAc מנותקות באופן חלקי ומסולפות לגלוקוזאמין סולפט. עם הגיל, היכולת לייצר גלוקוזאמין בכמויות מספיקות יורדת, מה שקשור לירידה בסינתזה של גליקוזאמינוגליקן. מסיבה זו, סחוס מפרקי מזדקן נתון לשינויים מבניים ומאבד יותר ויותר מתפקודו כ- הלם בולם. כתוצאה מכך קשישים נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות דלקת מפרקים ניוונית ושינויים דלקתיים אחרים.

ספיגה

מעט מאוד ידוע עד כה אודות מנגנון המעי (המעורב במעיים) קליטה (ספיגה) של גלוקוזאמין וגלוקוזאמין סולפט. ישנן עדויות לכך שגלוקוזאמין נכנס לאנטרוציטים (תאי המעי הדק אפיתל) בחלק העליון מעי דק על ידי תהליך פעיל הכרוך בהובלה טרנסממברנית חלבונים (נשאים). נראה כי תפקיד חיוני ממלא נתרן/גלוקוז cotransporter-1 (SGLT-1), המעביר נגזרות D- גלוקוז ו- D- גלוקוז, כולל D- גלוקוזאמין, יחד עם יוני נתרן באמצעות סימפורט (הובלה מתוקנת) מה תריסריון אל המעי הגס. בשביל ה קליטה של גלוקוזאמין סולפט, יש צורך במחשוף אנזימטי של קבוצת הסולפט ב לומן המעי או בקרום גבול המברשת של האנטרוציטים על מנת להפנים (להילקח באופן פנימי) על ידי SGLT-1 בצורה של גלוקוזאמין. ה- SGLT-1 מתבטא בתלות במצע הלומינלי ריכוז - כאשר אספקת המצע גבוהה, הביטוי התוך-תאי של מערכת הנשא ושילובו בממברנת האנטרוציטים הפסגה (הפונה לומן המעי), וכאשר אספקת המצע נמוכה, היא פוחתת. בתהליך זה, מצעים מתחרים על אתרי קשירה של SGLT-1 כך, למשל, גלוקוזאמין נעקר מהאתר קליטה ב luminal גבוה גלוקוז ריכוזים. הכוח המניע של SGLT-1 הוא שיפוע נתרן תאית אלקטרוכימי, המתווך על ידי הנתרן (Na +) /אשלגן (K +) - ATPase, ממוקם בבזולטרלי (מול ה- דם כלי) קרום תא, ומופעל על ידי צריכת ATP (אדנוזין טריפוספט, נוקלאוטיד המספק אנרגיה אוניברסלית) מזרז (מאיץ) את הובלתם של יוני Na + מתא המעי לזרם הדם ויוני K + לתא המעי. בנוסף לקרום האנטרוציטים הפסגה, SGLT-1 ממוקם גם בצינור הפרוקסימלי של כליה (החלק העיקרי של צינוריות הכליה), שם הוא אחראי לספיגה מחודשת של גלוקוז וגלוקוזאמין. באנטרוציטים (תאי המעי הדק אפיתל), מתרחש התאוששות אנזימטית (הצמדת קבוצות סולפט) של גלוקוזאמין לגלוקוזאמין סולפט, אם כי זה עשוי להתרחש גם ב כבד ואיברים אחרים. הובלת גלוקוזאמין וגלוקוזאמין סולפט מאנטרוציטים דרך הבזולטרל קרום תא לזרם הדם (פורטל וָרִיד) מושגת על ידי גלוקוז טרנספורטר -2 (GLUT-2). למערכת נושאות זו יכולת תחבורה גבוהה וזיקה נמוכה של המצע, כך שבנוסף לנגזרות הגלוקוז והגלוקוז, גלקטוז ופרוקטוז מועברים גם הם. GLUT-2 הוא גם מקומי ב כבד ותאי בטא בלבלב (אינסוליןייצור תאי הלבלב), שם הוא מבטיח גם ספיגת פחמימות לתאים ושחרורם לזרם הדם. על פי מחקרים פרמקוקינטיים, ספיגת המעיים של גלוקוזאמין ומסופק דרך הפה גלוקוזאמין מהירה וכמעט שלמה (עד 98%). הזמינות הגבוהה של גלוקוזאמין סולפט נובעת בחלקה מהקטן שלה. טוֹחֶנֶת מסה או גודל מולקולרי בהשוואה לגליקוזאמינוגליקנים - מולקולת GS קטנה פי 250 מה- כונדרויטין סולפט מולקולה. שיעור הספיגה של כונדרויטין סולפט מוערך בכ- 0-8% בלבד.

הובלה והפצה בגוף

מחקרים עם גלוקוזאמין וגלוקוזאמין סולפט עם תווית רדיופאלית, הראו כי חומרים אלה מופיעים במהירות דם לאחר ספיגה מהירה ונלקחים במהירות על ידי רקמות ואיברים. סוכרי האמינו משולבים באופן מועדף במבנים משותפים, במיוחד במטריצה ​​החוץ-תאית (מחוץ לתא) (מטריצה ​​חוץ-תאית, חומר בין-תאי, ECM, ECM) של סחוס, רצועות ו גידים. שם, גלוקוזאמין סולפט הוא הצורה השולטת מכיוון שגלוקוזאמין חופשי עובר סולפטציה אנזימטית (הצמדת קבוצות סולפט). במפרק, גלוקוזאמין סולפט מגרה את הסינתזה של רכיבי סחוס נוזל סינוביאלי (נוזל מפרקים). בנוסף, GS מוביל לקליטה מוגברת של גופרית, יסוד חיוני לרקמות המפרקים, שם הוא אחראי על ייצוב המטריצה ​​החוץ תאית של מבני מפרקים. על ידי קידום תהליכים אנאבוליים (בנייה) ועיכוב תהליכים קטבוליים (פירוק) בסחוס המפרקי, גלוקוזאמין סולפט מווסת את הדינמיקה לאזן של סחוס שנבנה ומתפרק. לבסוף, GS חיוני לשמירה על תפקוד המפרק ומשמש כתזונה תוספת או חומר כונן מונע הגנה (חומרים המגנים על הסחוס ומעכב את פירוק הסחוס עם השפעות אנטי דלקתיות) במחלות דלקת מפרקים. במינונים של 700-1,500 מ"ג ליום, GS מגלה פעילות לשינוי סימפטומים עם סבילות טובה ומנטר את ההתקדמות של דלקת מפרקים ניוונית. לדוגמא, טיפול ב- 1,500 מ"ג של GS הניתן דרך הפה הפחית את הצמצום של 0.31 מ"מ מפרק הברך שטח צפוי בחולים עם גונארטרוזיס (מפרק הברך דלקת מפרקים ניוונית) בשיעור של 70% תוך שלוש שנים. ספיגת GS בסחוס המפרקי עוקבת אחר מנגנון פעיל באמצעות מובילים טרנסממברניים - וכך גם הובלת גלוקוזאמין סולפט אל תוך כבד ו כליה. רוב הרקמות האחרות תופסות את סוכר האמינו באמצעות דיפוזיה פסיבית. ב דם פלזמה, זמן השהייה של גלוקוזאמין וגלוקוזאמין סולפט קצר מאוד - מצד אחד, בגלל ספיגה מהירה של רקמות ואיברים, ומצד שני, בגלל שילוב (ספיגה) בפלזמה חלבונים, כגון אלפא ובטא-גלובולין. על פי מחקרים פרמקוקינטיים, לגלוקוזאמין המנוהל דרך הפה יש פלזמה ריכוז נמוך פי 5 מגלוקוזאמין הניתן באופן פרנטרלי (תוך ורידי או תוך שרירי). זה נובע מ מטבוליזם במעבר ראשון בכבד, שרק גלוקוזאמין דרך הפה עובר. כחלק מאפקט המעבר הראשון, חלק גבוה של גלוקוזאמין מושפל לקטן יותר מולקולות ובסופו של דבר ל פַּחמָן דו-חמצני, מים ו אוריאה, משאיר רק חלק קטן של גלוקוזאמין ללא שינוי ומשוחרר לזרם הדם.

הַפרָשָׁה

גלוקוזאמין סולפט מופרש בעיקר דרך הכליות בשתן (~ 30%), בעיקר בצורה של גלוקוזאמין. בגלל ספיגת מעיים כמעט מוחלטת, הפרשת GS בצואה (צואה) היא רק כ -1%. במידה פחותה יותר, GS חיסול מתרחש גם ב דרכי הנשימה.