בספרות הרפואית המונח B12 ויטמין כולל את כל הקובלאמינים הפעילים ויטמינים (Cbl) אשר המבנה הבסיסי שלהם מורכב ממערכת טבעת קורין שטוחה כמעט, תרכובת דמוית פורפירין עם ארבע טבעות פירול מופחתות (A, B, C, D) ומרכז קובלט אָטוֹם. המרכזי קובלט האטום קשור היטב לארבעה חנקן אטומי טבעות הפירול ואלפא-צירית לחנקן של 5,6-דימתיל בנזימזידול, שהוא קריטי לתפקוד הוויטמין של קובלמינים. בטא-צירית, אטום הקובלט עשוי להיות מוחלף בשאריות שונות, כגון:
- ציאניד (CN-) - ציאנוקובלמין (B12 ויטמין).
- קבוצת הידרוקסי (OH-) - הידרוקסוקובלמין (ויטמין B12a)
- מים (H2O) - אקוקובלאמין (ויטמין B12b)
- חנקן דו חמצני (NO2) - ניטרוקובלאמין (ויטמין B12c)
- קבוצת מתיל (CH3) - מתילקובלמין (קואנזים)
- 5'-דאוקסיאדנוסיל - 5'-דאוקסיאדנוסילקובלמין (אדנוסילקובלמין, קואנזים).
מבין הנגזרות המופיעות (נגזרות), רק ציאנוקובלמין, המיוצר באופן סינתטי, והידרוקסוקובלמין, שהוא צורת המחסן הפיזיולוגית, ממלאים תפקיד טיפולי. אלה מומרים באורגניזם לצורות הפעילות הפיזיולוגית מתילקובלמין ואדנוסילקובלאמין [1, 2, 6, 8, 11-14].
סינתזה
ויטמין B12 סינתזה מורכבת מאוד ומתרחשת אך ורק במיקרואורגניזמים ספציפיים. לפיכך, מינים - באופן ספציפי - במיני בעלי חיים שונים, סינתזה אנטרית (היווצרות על ידי פלורת מעיים) תורם פחות או יותר לעמידה בדרישות ויטמין B12. בעוד שבאוכלי עשב (אוכלי עשב) הסינתזה האנטרית - או סינתזת מערכת העיכול בגידולים (היווצרות על ידי הרומן או פלורת מעיים) - מספיק לחלוטין, טורפים (טורפים) מסוגלים לכסות את דרישותיהם לא רק באמצעות סינתזה על ידי פלורת המעי, אלא גם באמצעות אספקת בשר ויטמין B12. לבני אדם, ויטמין B12 שנוצר על ידי פלורת המעי הגס אינו יכול להיות נעשה שימוש מספיק. מסיבה זו, בני אדם תלויים בצריכה נוספת של ויטמין B עם אוכל. הדרישה היומית של ויטמין B12 היא 3 עד 4 מיקרוגרם ליום, עם רזרבות מספיקות למשך 1-2 שנים.
קליטה
במזונות, ויטמין B12 קיים חלבונים או בצורה חופשית. קובלאמין תזונתי מאוגד משוחרר ממנו קשירת חלבון ב בטן by חומצת קיבה ו פפסין (אנזים עיכול) והוא קשור במידה רבה לגליקופרוטאינים הנקראים haptocorrins (HC) או R-binder חלבונים מופרש (מופרש) על ידי בלוטות הרוק ותאי רירית הקיבה. במקרה של קובלאמין תזונתי זמין בחינם, ההתקשרות ל- HC כבר מתרחשת ב רוק [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. מתחם Cbl-HC נכנס לקטע העליון של ה- מעי דק היכן, תחת פעולתו של טריפסין (אנזים עיכול) ו- pH בסיסי, מחשוף המורכב וקשירת ויטמין B12 לגליקופרוטאין הנקרא גורם מהותי (IF) הנוצר על ידי תאי הקיבה. רירית מתרחשת [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. מתחם ה- Cbl-IF מועבר לאיילום הדיסטלי (החלק התחתון של ה-) מעי דק), שם הוא נלקח לתאי הרירית באופן תלוי אנרגיה באמצעות סידןאנדוציטוזה תלויה (הובלת קרום). תהליך זה מתרחש באמצעות קולטנים ספציפיים (אתרי קשירה) ו- חלבונים כולל קובילין (CUBN) ומגהלין (LRP-2), כמו גם חלבון חסר שפיר (AMN) וקולטן (RAP), הממוקמים כמתחם בממברנות המיקרואווילי של האנטרוציטים האיליים (תאי אפיתל של התחתון מעי דק). תוך תאיים (בתוך התא), ניתוק (פירוק) של קומפלקס הקולטן Cbl-IF מתרחש באנדוזומים (שלפוחית הממברנה) על ידי הורדת ה- pH באמצעות פרוטון אדנוזין טריפוספט (ATP) אפר (ATP- ביקוע אנזימים). ואילו תרכובת הקובילין-מגאלין המנותקת חוזרת לשיא קרום תא (הפונה אל פנים המעי) דרך שלפוחית, האנדוזומים מתבגרים לליזוזומים (אברונים של תאים) שבהם שחרורו של קובלאמין מתרכובת מואץ על ידי הורדת pH נוספת. לאחר מכן קשורה ויטמין B12 חופשי לתחבורה חלבון טרנסקובלאמין II (TC-II) בשלפוחיות הפרשה, המשחררים את קומפלקס Cbl-TCII או הולוטרנסקרובלמין II (HoloTC) לתוך דם דרך הממברנה הבסיסית (פונה הרחק מהמעי). ויטמין B12 בתיווך IF קליטה הוא מקסימום 1.5-2.0 מיקרוגרם לארוחה בלבד מכיוון שכושר ההתאגדות (יכולת הספיגה) של האילאה רירית (רירית המעי הדק התחתון) למתחם Cbl-IF מוגבלת (מוגבלת). כ- 1% מהקובלאמין התזונתי חודר לזרם הדם דרך מערכת העיכול (מערכת העיכול) או רירית ללא כריכה מוקדמת ל- IF על ידי מנגנון לא ספציפי. עם צריכת ויטמין B12 דרך הפה מעל רמת צריכת פיזיולוגית של כ- 10 מיקרוגרם, קובלאמין פסיבי, בלתי תלוי ב- IF קליטה הופך להיות חשוב יותר ויותר. לדוגמא, לאחר בעל פה מנהל של 1,000 מיקרוגרם של ויטמין B12, רק 1.5 מיקרוגרם (14%) מכל כמות הקובלאמין הנספגת של 10.5 מיקרוגרם תלויה ב- IF וכבר 9 מיקרוגרם (86%) נספגת IF באופן עצמאי באמצעות דיפוזיה פסיבית. עם זאת, מסלול הספיגה הפסיבי אינו כמעט יעיל בהשוואה למנגנון התחבורה תלוי האנרגיה, ולכן הכמות הכוללת הנספגת עולה במונחים מוחלטים עם הגדלת הקובלמין. מנה אך פוחת באופן יחסי [1-3, 8, 12, 13].
תחבורה וקליטת סלולר
מתחם Cbl-TCII נכנס לזרם הדם דרך הפורטל תפוצה ומשם לרקמות היעד. ספיגת הסלולר של HoloTC מתרחשת על ידי מגאלין (LRP-2) - ואנדוציטוזה מתווכת של קולטן TC-II (הובלת קרום) בנוכחות סידן יונים. תוך תאיים, TC-II מושפל באופן פרוטאוליטי (אנזימטי) בליזוזומים (אברוני התא) וויטמין B12 משתחרר לציטוזול בצורה של הידרוקסוקובלמין עם תלת-ערך. קובלט אטום (OH-Cbl3 +). עם מחשוף של קבוצת OH, מתרחשת הפחתה של Cbl3 + ל- Cbl2 +. מצד אחד, זה מתיל על ידי S-adenosylmethionine (SAM, תורם לקבוצת מתיל אוניברסלית) ונקשר כמתיל-קובלאמין לאפוא-מתיונין סינתזה (אנזים המחדש מתיונין מ הומוציסטאין), מה שמוביל להפעלתו האנזימטית. מצד שני, Cbl2 + נכנס למיטוכונדריון ("מעצמת אנרגיה" של התא), שם הוא מצטמצם ל- Cbl1 + וממיר לאדנוסיל קובלאמין על ידי העברת אדנוזיל של ATP (נושא אנרגיה אוניברסלי) עם מחשוף של טריפוספט. זה ואחריו קשירת אדנוסילקובלמין לאפואנזימים L-methylmalonyl-coenzyme A (CoA) mutase (אנזים הממיר L-methylmalonyl-CoA ל- succinyl-CoA במהלך השפלה של חומצה פרופיונית) ו- L-אוצין מוטאז (אנזים היוזם את ההשפלה של חומצת האמינו לאוצין על ידי המרה הפיכה של אלפא-לאוצין ל- 3-aminoisocapronate (בטא-לאוצין)), ובכך מפעיל אותם באופן קטליטי.
התפלגות בגוף
TC-II מכיל 6-20% מוויטמין B12 המסתובב בפלזמה והוא שבר ויטמין B12 הפעיל מטבולית. יש לו מחצית חיים ביולוגית קצרה יחסית של שעה עד שעתיים. מסיבה זו, HoloTC יורד במהירות מתחת לרמות הרגילות במקרה של ויטמין B12 לא מספיק קליטה ומתאים לאבחון מוקדם של מחסור בוויטמין B12.ההתחברות להפטוקורין, הידועה גם בשם TC-I, היא 80-90% מהקובלאמין בפלזמה - הולוהפטוקורין. בניגוד ל- TC-II, זה לא תורם לאספקת ויטמין B12 לתאים היקפיים, אלא מעביר עודף קובלאמין היקפי חזרה אל כבד ולכן הוא השבר הפעיל פחות מטבולית. מכיוון של- TC-I יש מחצית חיים ביולוגית של תשעה עד עשרה ימים, הוא נופל לאט כאשר אספקת ויטמין B12 אינה מספקת, מה שהופך אותו לאינדיקטור מאוחר של מחסור בוויטמין B12.TC-III הוא החלבון R- קלסר של גרנולוציטים (קבוצה של לבן דם תאים) והוא חלק קטן במיוחד. זה דומה ל- TC-I בתפקודו המטבולי. איבר האחסון העיקרי של ויטמין B12 הוא ה- כבד, שם מופקדים כ -60% מהקובלאמין בגוף. כ -30% מוויטמין B מאוחסן בשרירי השלד. השאר נמצא ברקמות אחרות כמו לֵב ו מוֹחַ. מלאי הגוף הכולל הוא 2-5 מ"ג. ויטמין B12 הוא היחיד מַיִםויטמין מסיס המאוחסן בכמויות ניכרות. מלאי הגוף הגבוהים יחסית ושיעור התחלופה הנמוך (קצב התחלופה) של ויטמין B12 (2 מיקרוגרם ליום) הם הסיבה לכך מחסור בוויטמין B12 לא הופך להיות ברור קליני במשך שנים. מסיבה זו, צמחונים קפדניים מפתחים תסמיני מחסור בוויטמין B12 רק לאחר 5-6 שנים למרות נמוך קובלאמין דיאטהעם זאת, בחולים עם מחלה או הסרה כירורגית של בטן או שלפוחית שתן (קטע תחתון של המעי הדק), מחסור בוויטמין B12 עלול להתרחש לאחר 2-3 שנים בלבד מכיוון שלא ניתן לספוג מחדש קובלמין תזונתי ולא להפריש ויטמין B12 את המרה (באמצעות מָרָה) [1-3, 7, 10, 12, 13].
הַפרָשָׁה
בגלל מעגל אנטרוהפטי יעיל (כבד-מעי מעגל), 3-8 מיקרוגרם של קובלאמין המופרש מדי יום ב מָרָה נספג מחדש במעי הגס הסופי (החלק התחתון של המעי הדק). הפרשת ויטמין B12 בכליות נמוכה מאוד בצריכה רגילה והיא 0.143% ליום בצריכה יומית ממוצעת של 3-8 מיקרוגרם של ויטמין B12. עם הגדלת מנהשיעור ויטמין B12 הנספג בשתן עולה משמעותית על ידי חריגה מיכולת ההחזקה. לאחר מתן 1,000 מיקרוגרם של ציאנוקובלמין, 94% (9.06 מיקרוגרם) מה- 9.6 מיקרוגרם ויטמין B12 הנספג עדיין נשמר ו -6% (0.54 מיקרוגרם) מסולקים כלייתית (דרך הכליות). עם הגברת הפה מנה, שבר ויטמין B12 הנספג בגוף הכולל יורד מ -94 ל -47%, והשבר המסולק מכליה גדל בהתאמה מ -6 ל -53%.
