ציטוכרום P450 (CYP)

CYP450

ציטוכרומים P450 הם משפחה של אנזימים שיש להם חשיבות עליונה בביו-טרנספורמציה של תרופות. האיזואנזימים החשובים ביותר למטבוליזם של תרופות הם:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 ו- CYP3A7

המספר אחרי הקיצור CYP מייצג את המשפחה, האות הבאה עבור תת-המשפחה והמספר האחרון של האנזים הבודד. הציטוכרומים ממוקמים בעיקר ב כבד, אך הם נמצאים גם באיברים אחרים, במיוחד במעי. הם ממלאים תפקיד חשוב ב מטבוליזם במעבר ראשון. חלק מבני המשפחה מעורבים גם בחילוף החומרים של אנדוגניים מולקולות כגון סטרואידים, מָרָה חומצות, חומצות שומן, eicosanides, ומסיסים בשומן ויטמינים.

תגובה כימית

CYPs מכילים מולקולת של heme בחלבון כגורם גורם. עם המרכזי ברזל אטום, הם נקשרים ומפעילים חמצן, מעביר אטום אחד של חמצן כל אחד למצע ולנוצר לאחרונה מַיִם מולקולה. ה אנזימים נקראים לכן מונו-חמצן. הם מזרזים את התגובה הכללית הבאה, כאשר RH מייצג את המצע: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ תגובה זו תואמת הידרוקסילציה. נוצר אלכוהול או, במקרה של הידרוקסילציה ארומטית, א פנול. למשל, משכך כאבים איבופרופן הוא hydroxylated על ידי CYP2C9: תגובות אחרות כוללות אפוקסידציה, דילקילציה, דימינציה וחמצון. שינוי המבנה הכימי של מולקולה יכול להוביל להפעלה או להשבתה. כמה רעלים - כגון אפלטוקסין B1 - הם התרופות המקדימות והם מורעלים תחילה על ידי ציטוכרומים.

תגובות בין תרופתיות

מצעי CYP רגישים לתרופות יחסי גומלין עם מעכבים או גורמים של חילוף החומרים אנזימים. יש לנקוט בזהירות מיוחדת עם חומרים בעלי טווח טיפולי צר, רעילות גבוהה ו תרופות המאריכים את מרווח ה- QT.

מעכבי CYP

מעכבי CYP הם חומרים או חומרים אחרים המפחיתים את פעילותם של איזואיזים CYP. זה מוביל, למשל, להפחתה בהשבתה של חומר פעיל. זה מגדיל את הסיכון ל תופעות לוואי. אם איזואימי CYP450 מעורבים בהפעלה של התרופה, עיכוב גורם לתרופה פחות פעילה. אובדן יעילות עלול להתרחש. מעכבי CYP ידועים כוללים את האזול אנטי פטרייתי, macrolides (בדרך כלל: קלריתרומיצין), ומעכבי פרוטאז HIV.

מפעילי CYP

מפעילי CYP מגבירים את פעילות האנזים על ידי גירוי סינתזת החלבון. ההשפעה מתרחשת עם עיכוב בזמן. התוצאה היא חילוף חומרים מוגבר של מצעי CYP. התוצאה היא, למשל, השפלה מוגברת של אתניל אסטרדיול, האסטרוגן בהורמונלי רבים אמצעי מניעה, מוביל ל הֵרָיוֹן. דוגמאות אופייניות כוללות את הריפמיצינים כגון ריפמפיצין, ה ברביטורטים, הפרע, ו תרופות נגד אפילפסיה כמו קרבמזפין.

דחפים פרמקוקינטיים

התרופה-סם יחסי גומלין המתוארים לעיל אינם בהכרח שליליים. דחפים פרמקוקינטיים כגון ritonavir or קוביסטיסט משולבים עם מצעי CYP כדי להאט את התפוררותם ולהגדילם זמינות ביולוגית. המאיצים הם בדרך כלל מעכבי CYP.

פרמקוגנטיקה

פעילות האנזים של ציטוכרומים משתנה באופן אינדיבידואלי בשל הגנטיקה. זה נכון במיוחד לגבי CYP2D6 ו- CYP2C19. מטבוליזם מהיר, איטי ונורמלי קיים באוכלוסייה. עבור CYP2D6, עד 15% מהאוכלוסיה הם מטבוליזם איטי (!) מצע CYP2D6 טיפוסי הוא חומר נגד המשכך חומר שממשמש. מצע ידוע של CYP2C19 הוא קלופידוגרלהמופעל על ידי אנזים זה. ההשפעה על פרמקוקינטיקה דומה לעיכוב CYP או אינדוקציה CYP. למטבוליזם איטי יש סיכון מוגבר ל תופעות לוואי, ומטבוליזם מהיר עלול שלא לייצר את ההשפעה של תרופה. כיום ניתן לקבוע בקלות את הפרופיל הגנטי באמצעות ניתוח מעבדה ולבצע טיפולים פרטניים. כתוצאה מכך, ניתן להימנע מתופעות לוואי.

תגובה לאינטראקציות בין תרופות

  • הערכת הרלוונטיות הקלינית, למשל, שימוש ב- SmPC או עם יישומים.
  • הפסקת טיפול תרופתי זמנית או קבועה.
  • החלפת תרופה
  • התאמות מינון

מקורות מידע

ביקורות על מצעים עיקריים, מעכבים ומפיצים:

  • Kisch.ch (עלי סיגארודי, הנס וולברכט): http://kisch.ch (מקיף מאוד, עם רישום).
  • שולחן פלוקהארט (דייויד פלוקהארט): https: // סמים-יחסי גומלין.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

מידע מפורט ניתן למצוא גם בגליון העובדות לתרופות או בספרות המדעית.