סרטן המעי הגס (המעי הגס): גורמים

פתוגנזה (התפתחות מחלה)

קרצינומה של המעי הגס (CRC) ניתן לחלק פתוגנית לשלוש קטגוריות:

• 70% מתרחשים באופן ספורדי ("רצף אדנומה-קרצינומה").
• 20-30% עקב פולימורפיזמים ו גֵן לוקוסים עם חדירה נמוכה בשילוב עם שונים גורמים סביבתיים. זה מוביל להתפתחות CRC משפחתי (פוליגני).
• כ -5% מכלל CRC הם ממוצא תורשתי.

נגעים מקדימים הם אדנומות (IEN) של מערכת העיכול (דרכי העיכול), העלולות להתפתח לאדנוקרצינומות לאחר פרקי זמן שונים (מספר חודשים עד שנים). אדנומות מסווגות על פי ארגון הבריאות העולמי לצורות בדרגה נמוכה (LGIEN = neoplasia intraepithelial low-grade) ו- high-grade (HGIEN = neoplasia intraepithelial high-grade). מבחינה היסטולוגית, אדנומות מחולקות לפי דפוס הצמיחה הבא:

• אדנומות צינוריות עם> 80% דפוס עץ צינורי (70-80% מכלל האדנומות וכ- 90% מהאדנומות <1 ס"מ).
• אדנומות וריאליות (> 80% מבנים וריאליים) או אדנומות טובולו-וויליות (20-80% חלקים וויליים) אדנומות (בסך הכל כ -20% מכלל האדנומות).

בנוסף לרצף אדנומה-קרצינומה, קיימים מסלולים אחרים של קרצינוגנזה ספוראדית:

• קרצינוגנזה משוננת (נגע מבשר: "אדנומה משוננת שיבונית (SSA)" [בדרך כלל> 5 מ"מ, מורמת שטוחה וממוקמת בצד ימין מעי גס] הערה: יחסית קשה לזהות SSA אנדוסקופית; לכן, היא עשויה להיות גורם עיקרי לכביכול קרצינומות אינטרוולים.
• סוג מעורב המשלב מאפיינים גנטיים מולקולריים של שני המסלולים המסרטנים האחרים [נגעי קודמים: "אדנומה משוננת מסורתית (TSA)" או אדנומה וריאלית].

רוב קרצינומות המעי הגס נובעות לאורך שנים מאדנומות - מה שנקרא רצף אדנומה-קרצינומה. הצטברות של מוטציות (שינויים בחומר הגנטי) אחראית. שיא האדנומה מתרחש כ -10 שנים לפני הופעת הקרצינומה. ככל שגודל האדנומה עולה, כך עולה הסיכון לפתח קרצינומה פולשנית. הגורמים ל גֵן בדרך כלל לא ניתן לזהות במדויק שינויים שאחראים בסופו של דבר למעבר של תא רירית במעי רגיל לתא סרטני. זהו אירוע רב-גורמי. פוליפוזיס אדנומטומי משפחתי (FAP) מאופיין בנוכחות אינספור פוליפים במעי. אלה מתנוונים ב- FAP ל 100% (= טרום סרטן חובה), בדרך כלל כבר משנת 15 לחיים! 1 מכל 10,000 נפגעים ממחלה זו. התחלה של סרטן המעי הגס הקרנה לְרַבּוֹת קולונוסקופיה כבר מגיל 10. פוליפוזיס הקשור ל- MUTYH הוא החשוב ביותר אבחנה מבדלת של FAP. הפנוטיפ בדרך כלל זהה ל- AFAP; ל- MAP יש גם סיכון חיים גבוה מאוד ל- CRC. עם זאת, בגלל תורשה אוטוזומלית רצסיבית, קיים סיכון נמוך בלבד למחלות אצל ילדים של חולה ונשאים הטרוזיגוטים. אבחון אפשרי בדרך כלל רק על ידי בדיקה גנטית מולקולרית. אצל אנשים עם נטייה לא מאובחנת ל- HNPCC (המעי הגס התורשתי שאינו פוליפוזיס סרטן, מוכר גם בשם "תסמונת לינץ '"; (ראה להלן), הסיכון לפתח סרטן המעי הגס הוא מעל 80 אחוז. עם זאת, לא ניתן לזהות סיכון זה על ידי המופע המוגבר של אדנומות - מעי גס קרצינומות ב- HNPCC אינן מתפתחות בבסיס אדנומות או פוליפים. בשל עובדה זו נדרשת תוכנית מיון מוגברת. ברוב המקרים, נטייה זו נחשדת רק כאשר יש או היו קרובי משפחה בגיל צעיר יותר מעי גס סַרְטָן. הערה: אשכול משפחתי לא תמיד שווה סיכון גנטי. במחקר בקרת מקרה של סיכון ל- CRC, היסטוריה משפחתית ומבחן סיכון גנטי משלימים זה את זה בחיזוי. להפתעה ראשונית כללית, לא הייתה חפיפה קטנה בין חולים עם היסטוריה משפחתית חיובית לבין אלו עם ציון סיכון גנטי גבוה. חולים שהיו בעלי ציון סיכון גנטי גבוה וגם היו בני משפחה אחרים עם המעי הגס סרטן היה בסיכון מוגבר פי 6 ל- CRC. מיקרוביום וסרטן המעי הגס

ניתוח metagenome נלווה מראה כי מעיים כלשהם בקטריה (כולל Fusobacterium nucleatum) מייצרים כמויות מוגברות של מולקולות שעשוי להיות אחראי לסרטן. ניתן להדגים "חתימה גנטית" איתה פלורת מעיים of סרטן ניתן היה להבדיל היטב בין חולים לאנשים בריאים: עקומת אופטימיזציית הגבול (AUROC), המשלבת רגישות וספציפיות, הגיעה לערך של 0.80 (0.5 הוא סיכוי, 1.0 וודאות. המחברים גם הסיקו מתוצאותיהם כי העובדה של ייצור מוגבר של מִשׁנִי חומצות מרה מ metagenomes CRC מצביע על קשר מטבולי בין סרטן מעי חיידקים ושומן עתיר בשר דיאטה. חיידק המעי סטרפטוקוקוס gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) עשוי לייצג מרכיב אטיולוגי חשוב בפיתוח CRC. נוגדנים ל- SGG חלבונים נמצאו בתדירות גבוהה יותר בקרב משתתפים במחקר אחד שפיתחו מאוחר יותר סרטן המעי הגס מאשר אצל אלו שנותרו ללא סרטן. זיהום HPV וקרצינומה אנאלית

In קרצינומה אנאלית (סרטן אנאלי), זיהום בנגיף הפפילומה האנושי (HPV) הוא גורם סיבתי ב -80% עד 85% מהמקרים.

אטיולוגיה (גורם)

סיבות ביוגרפיות

• נטל גנטי
  • במחקר בקרת מקרה גרמנית DACHS עם כמעט 4,450 חולים ו -3,480 בקרים בריאים, נמצא כי 100 פולימורפיזמים בודדים (SNP) הידועים כמשפיעים על הסיכון לסרטן המעי הגס הסבירו רק 10-23% מהסיכון לסרטן המעי הגס, תלוי בסיכון. שיטת חישוב; זה מצביע על כך שהסיכון השיורי הגדול עשוי לנבוע מחשבון של אורח חיים נלמד במשפחה.
  • קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי סרטן המעי הגס: פי 1.7-2.0 בסיכון לסרטן המעי הגס מהממוצע באוכלוסייה
    • סיכון חיים לאחים הוא 7%, פי 1.7 מזה של אנשים ללא היסטוריה משפחתית חיובית; דומה לאחים אחים (סיכון חיים של 6%)
  • קרובי משפחה מדרגה שנייה של חולי סרטן המעי הגס: עלייה פי 1.3
  • קרובי משפחה של חולים שפיתחו את המחלה בגיל צעיר מ- 40 שנים: סיכון גבוה ביותר (יחס מפגע [HR], 2.53; רווח סמך 95% [CI], 1.7-3.79)
  • סיכון גנטי תלוי בפולימורפיזם גנים:
    • גנים / SNP (פולימורפיזם נוקלאוטיד יחיד; אנגלית: פולימורפיזם נוקלאוטיד יחיד):
      • גנים: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
      • SNP: rs4779584 באזור בין-גני.
        • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי פי 1.23).
        • קבוצת כוכבי אלל: TT (פי 1.70)
      • SNP: rs6983267 באזור בין-גני.
        • קבוצת כוכבי אלל: GT (פי 1.39).
        • קבוצת אללים: GG (פי 1.68)
      • SNP: rs2273535 ב גֵן אורקה.
        • קבוצת כוכבי אלל: TT (פי פי 1.5).
      • SNP: rs4143094 בגן GATA3
        • קבוצת כוכבי אלל: TT (סיכון פי 1.39 עקב צריכת בשר אדום).
        • קבוצת כוכבי אלל: GT (סיכון פי 1.17 עקב צריכת בשר אדום).
        • קבוצת אללים: GG (סיכון נמוך ל סרטן המעי הגס מצריכת בשר אדום).
      • SNP: rs7903146 ​​בגן TCF7L2.
        • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי פי 1.12).
        • קבוצת כוכבי אלל: TT (פי 1.25)
      • SNP: rs4939827 בגן SMAD7.
        • קבוצת כוכבי אלל: CT (פי פי 0.86).
        • קבוצת כוכבי אלל: CC (פי 0.73)
  • מחלות גנטיות
    • פוליפוזיס אדנומטוזי משפחתי (FAP); מוטציה של הגן adenomatosis polyposis coli (APC); אוטוזומלי דומיננטי; במיוחד אם אנשים מושפעים היו מתחת לגיל 50 עם הופעתם! כמו גם אם קרובי משפחה קרובים של סרטן השד היו קרובי משפחה אחרים (סרטן השד), קרצינומה בשחלות (סרטן השחלות), או קרצינומה של רירית הרחם (סרטן הרחם)פוליפים: אדנומות,> 100 עד> 1,000 פוליפים; אדנומות מגיל 10 ו- CRC מגיל 20; טרום סרטני חובה (סיכון לניוון גבוה יחסית).
    • HNPCC (אנגלית "סרטן המעי הגס התורשתי שאינו פוליפוזיס"; קרצינומה של המעי הגס התורשתית שאינה פוליפוזיס; תסמונת לינץ '; בערך כל אדם 500 נושא מוטציה פתוגנית) דומיננטי אוטוזומלי (מוטציה בקו נבט של תיקון DNA אנזימים; אחד מארבעת הגנים MLH1, MSH2, MSH6 ו- PMS2 מראה מוטציה); פוליפים: אדנומות, בודדות עד> 30 פוליפים; גיל חציוני באבחון CRC 40 שנה בנוסף לסיכון המוגבר לסרטן המעי הגס המוקדם, נושאי המוטציה מפתחים שכיחות גבוהה יותר של רירית הרחם סרטן השחלותגידולים דרמטולוגיים כגון אדנומות שומניות עשויים להיות קשורים ל- HNPCC. הערה: הסיכון החציוני לפתח סרטן רירית הרחם במקרים כאלה הוא כ 45 שנים.
    • תסמונות פוליפוזיס אחרות:
      • תורשה דומיננטית אוטוזומלית: תסמונת גרדנר, תסמונת פוץ-ג'ג'רס, פוליפוזיס נעורים משפחתי (FJP), תסמונת קאודן, תסמונת טורקוט עם פוליפוזיס.
      • תורשה לא ברורה: פוליפוזיס היפרפלסטי [תסמונות פוליפוזיס תורשתיות במערכת העיכול אחראיות לכ -1% מכל המקרים של סרטן המעי הגס]
• היסטוריה רפואית:
  • כל אדנומה שמתגלה היסטולוגית (על ידי רקמות עדינות) מהווה סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס. זה נכון במיוחד לגבי:
    • אדנומות מרובות (≥ 3)
    • אדנומות גדולות (> 1 ס"מ)
  • מַצָב לאחר סרטן החלב (סרטן השד).

סיבות התנהגותיות

• תזונה
  • צריכה גבוהה של בשר אדום, כלומר בשר שרירים של חזיר, בקר, כבש, עגל, בשר כבש, סוס, כבשה, עז
    • בשר אדום מסווג לפי העולם בְּרִיאוּת ארגון (WHO) כ"כנראה מסרטן לבני אדם ", כלומר מסרטן. מוצרי בשר ונקניקיות מסווגים כביכול" מסרטן קבוצה 1 מוגדר "ולכן הם דומים (מבחינה איכותית, אך לא כמותית) לסרטנים (סרטן). גורם) לתוצאה של טבק עישון. מוצרי בשר כוללים מוצרים שמרכיב הבשר שלהם השתמר או השתפר בטעמם באמצעות שיטות עיבוד כגון המלחה, ריפוי, עישון, או תסיסה: נקניקיות, קר חתכים, בשר חזיר, קורנביף, בשר בקר, מיובש באוויר, שימורי בשר. צריכה יומית של 50 גרם בשר מעובד (שווה ערך לשתי פרוסות נקניק) מעלה את הסיכון ל סרטן המעי הגס ב 18%, וצריכה יומית של 100 גרם בשר אדום ב 17%.
    • מחקרים אחרים מצביעים על כך ברזל נבלע בבשר עשוי לתרום לעלייה בסיכון, מכיוון שברזל יכול לקדם היווצרות של תרכובות ניטרוסו מזיקות בגוף. בשר אדום או בשרים מעובדים הם בעלי ממוצע גבוה יותר ברזל תוכן מאשר עופות, כך שייתכן וצריכתו לא השפיעה על הסיכון לסרטן המעי הגס במחקר זה.
    • מטא-אנליזה של מספר מחקרי עוקבה פוטנציאליים הראתה סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס עם צריכת בשר גבוהה מאוד של בשר בקר וטלה. חזיר לא היה קשור לסיכון מוגבר לסרטן.
    • מחקרים בחולדות עם סרטן המעי הגס המושרה כימית (המושרה כימית סרטן המעי הגס) הראה באופן אחיד כי תזונתי המוגלובין (אָדוֹם דם פיגמנט) ובשר אדום מקדם נגעים (נזק לרקמות) במעי כמבשר לקרצינומה (גידול). המנגנון עדיין לא ידוע, אבל heme ברזל יש לו השפעה קטליטית (מאיצה) על היווצרות אנדוגניים (אנדוגניים) של תרכובות ניטרוסו מסרטנות (מעודדות סרטן) ועל היווצרות ציטוטוקסיות (מזיקות לתאים) וגנוטוקסיות (מזיקות גנטיות) אלדהידים באמצעות חמצון שומנים (המרה של חומצות שומן, יצירת רדיקלים חופשיים).
    • Hämeisen, אך לא ברזל אורגני, מקדם ייצור ROS (תגובתי חמצן מינים, ROS) ופגיעה ב- DNA חמצוני בתאי HCEC ו- CRC (HCEC = תאי אפיתל במעי הגס האנושי / תאי מעי גס אנושיים; CRC = קרצינומה של המעי הגס / המעי הגס סרטן החלחולת).
    • מחקרים אחרים מתארים חלבון מן החי כגורם סיכון עצמאי. עם דיאטות עתירות חלבון, גדל חלבונים, פפטידים ו אוריאה לעבור למעי הגס. כתוצר קצה של מטבוליזם חיידקי נוצרים יוני אמוניום, בעלי השפעה ציטוטוקסית.
  • צריכת דגים קטנה מדי; מתאם הפוך בין צריכת דגים לסיכון למחלות.
  • מעט מדי צריכת פירות וירקות
  • ארומטי הטרוציקלי אמינים (HAA) - אלה נוצרים אך ורק כאשר מחממים אוכל (במיוחד בשר ודגים) (> 150 מעלות צלזיוס) ונחשבים כמסרטנים. HAA מתפתחים בעיקר בקרום. ככל שהבשר שחום יותר, כך נוצרים יותר HAA. אנשים הסובלים מצריכה גבוהה של HAA הם בעלי סיכון גבוה ב -50% לפתח פוליפים (אדנומות) של המעי הגס (המעי הגס), שלעתים קרובות הם נגעים טרום סרטניים (מקדימים) לסרטן המעי הגס (סרטן המעי הגס).
  • דִיאֵטָה עשיר מדי בשומנים (צריכה גבוהה של רווי חומצות שומן שמקורם מן החי וחומצת השומן הרב בלתי רוויה חומצה לינולאית (חומצת שומן אומגה 6), הכלולה בחריע, חמניות ו תירס שמן) ונמוך במורכב פחמימות וסיבים.
  • מחסור במיקרו תזונתי (חומרים חיוניים) - כולל אספקה ​​מספקת של ויטמינים C ו- D, סידן (סידן קושר יזמים כגון חומצות מרה) ו סלניום; ראה מניעה באמצעות מרכיבים תזונתיים.
• צריכת ממריצים
  • כּוֹהֶל (נקבה:> 20 גרם ליום; זכר:> 30 גרם ליום); ≥ 50 גרם ליום אלכוהול עלייה משמעותית בתמותה מסרטן המעי הגס (שיעור המוות).
  • טבק (עישון)
• פעילות גופנית
  • חוסר פעילות גופנית
    • > 14 שעות צריכת טלוויזיה בשבוע כמדד לחוסר פעילות גופנית מגדילה את הסבירות לסרטן המעי הגס בכמעט 70% גם בגילאים מתחת לגיל 50
    • נשימה גבוהה בלב כושר גופני (ממוצע של 13.0 MET ≈ פי 13 מקצב חילוף החומרים הבסיסי) בגיל העמידה הביא להפחתת 44% מתמותת סרטן המעי הגס
  • "תכוף" (סיכון גבוה ב -24%).
• מצב פסיכו-חברתי
  • עבודה גבוהה לחץ: + 36% סרטן המעי הגס (קרצינומות של המעי הגס (המעי הגס) ו חַלחוֹלֶת (חַלחוֹלֶת)).
  • עבודת לילה - על פי הערכת הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC), עבודה במשמרות נחשבת "ככל הנראה מסרטנת" (מסרטנת קבוצה 2A).
• עודף משקל (BMI ≥ 25; השמנת יתר):
  • על כל עלייה של 5 ק"ג במשקל, עלייה של 5% בסיכון לסרטן המעי הגס.
  • בני נוער עם עודף משקל או השמנת יתר בגיל העשרה (17 שנים):
    • 50 אחוזים העלו את הסיכון לסרטן המעי הגס מאוחר יותר בקרב בני נוער עם עודף משקל או השמנת יתר
    • 70 אחוזים העלו את הסיכון לסרטן פי הטבעת בקרב גברים שמנים; נקבות שמנות עלו בכ- 100 אחוז
    • השמנת יתר לא נקשרה באופן משמעותי לסרטן פי הטבעת (סרטן פי הטבעת)
  • עלייה חמורה במשקל בבגרות הצעירה הייתה קשורה לסיכון מוגבר לסרטן המעי הגס.
  • הגדלת היקף המותניים ו לפטין קולטן וגבוה HbA1c רמות.
• חלוקת שומן בגוף אנדרואיד, כלומר שומן גוף בטן / קרביים, חתך ומרכזי (סוג תפוח) - קיים היקף מותניים גבוה או יחס מותניים עד הירך (THQ; יחס מותניים לירך (WHR)); לשומן בטני מוגבר יש השפעה אטרוגנית חזקה ומעודד תהליכים דלקתיים ("תהליכים דלקתיים") כאשר מודדים את היקף המותניים על פי הנחיות הפדרציה הבינלאומית לסוכרת (צה"ל, 2005), חלים הערכים הסטנדרטיים הבאים:
  • גברים <94 ס"מ
  • נשים <80 ס"מ

  הגרמני השמנה החברה פרסמה נתונים מתונים מעט יותר עבור היקף המותניים בשנת 2006: <102 ס"מ לגברים ו <88 ס"מ לנשים.

סיבות הקשורות למחלות

• מחלת מעי דלקתית (IBD) - הופעה של קוליטיס כיבית, כולנגיטיס טרשתית ראשונית ופוליפים לאחר דלקת בחולים עם IBD מעלה את הסיכון לסרטן המעי הגס.
• קוליטיס כיבית
• סוכרת מסוג 2
  • לחולי סוכרת ללא קרובי משפחה עם סרטן המעי הגס (סרטן המעי הגס) יש סיכון גבוה באותה מידה לסרטן המעי הגס כמו אצל חולי סוכרת משפחתיים.
  • חולי סוכרת שקרוביהם מדרגה ראשונה אובחנו כחולים בסרטן המעי הגס היו בסיכון מוגבר פי 7 לפתח סרטן המעי הגס בעצמם מתחת לגיל 50 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.
• סרטן, כגון קרצינומה של השד (סרטן השד), קרצינומה בשחלות (סרטן השחלות) או קרצינומה של רירית הרחם (סרטן הרחם).
• מחלת קרוהן - מחלת מעי דלקתית כרונית; זה בדרך כלל מתקדם בהישנות ויכול להשפיע על מערכת העיכול כולה; המאפיין הוא החיבה הסגמנטלית של רירית המעי (רירית המעי), כלומר מספר קטעי מעיים עשויים להיות מושפעים, המופרדים זה מזה על ידי חלקים בריאים.
• מחלת צליאק (גלוטןאנטרופתיה המושרה) - מחלה כרונית של רירית של מעי דק (מעי דק רירית), שמבוסס על רגישות יתר לחלבון הדגנים גלוטן.

אבחנות מעבדה - פרמטרים במעבדה הנחשבים עצמאיים גורמי סיכון.

• היפרכולסטרולמיה (סה"כ מוגבה כולסטרול).
• היפרטריגליצרידמיה
• מטריקס מטאלופרוטאינאז -7 (MMP-7) מוגבה בסרום - בחולים עם סרטן המעי הגס (בקווקזים ואסייתים).

תרופות

• חולים שקיבלו אנטיביוטיקה למשך חודשיים או יותר בין הגילאים 20 עד 39 היו בסיכון גבוה ב -36% לפוליפים במעי הגס (פוליפים במעי) בבדיקת קולונוסקופיה כשהם היו מבוגרים יותר.

ניתוחים

• כריתת שחלות (חד צדדית או דו צדדית) - כריתת שחלות: יחס שכיחות סטנדרטי משמעותי (SIR) של 1.30 (95 אחוז רווח סמך של 1.26 עד 1.35):
  • גיל 15 עד 29 שנים: SIR 1.10; 0.97-1.23
  • גיל 40-49 שנים: SIR 1.26-1.19-1.33)

  הסיכון הגבוה ביותר: 4 השנים הראשונות לאחר כריתת השחלות (SIR 1.66; 1.51-1.81); כריתת שחלות דו צדדית: סיכוי כפול להתפתח סרטן החלחולת (סרטן פי הטבעת) מאשר אצל נשים בהן הוסרה רק שחלה אחת (SIR 2.28; 1.33-3.91)

חשיפה סביבתית - שיכרונות (הרעלות).

• חנקתי בשתייה מַיִם (חנקתי מומר בגוף לתרכובות ניטריט ו- N-nitroso); קבוצת אנשים שנחשפה לרמת החשיפה הגבוהה ביותר ב- 16.75 מ"ג / ליטר הייתה בסיכון גבוה בכ- 20% לסרטן המעי הגס בהשוואה לאנשים עם צריכת ניטראט הנמוכה ביותר מַיִם ב- <0.69 מ"ג / ליטר (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). מסקנה: המגבלה המרבית של 50 מ"ג חנקתי לליטר שתייה מַיִם על פי הוראת מי השתייה של האיחוד האירופי יש לשקול מחדש.