מבוא
טרנספורמציה ביולוגית היא תהליך פרמקוקינטי אנדוגני המוביל לשינוי במבנה הכימי של רכיבים פרמצבטיים פעילים. המטרה הכללית של האורגניזם בכך היא להפוך את החומרים הזרים ליותר הידרופיליים ולהפנות אותם להפרשה דרך השתן או הצואה. אחרת, הם עלולים להיות מופקדים בגוף ולשפעות מזיקות. ניתן לחלוף את התרופה, שנכנסת לגוף, לעשרות חומרים במהלך הביו-טרנספורמציה. זה שופך אור חדש על הטיפול התרופתי ועל תמונת החומרים הפעילים שלנו. לפיכך, התרופה היא למעשה תערובת פוטנציאלית של חומרים פעילים. התרכובות החדשות עשויות להיות שונות בתכונותיהן הפרמקוקינטיות והפרמקודינמיות מתרכובת האם. לפעמים יש להם אפילו השפעה פרמקולוגית שונה לחלוטין מהחומר הפעיל המקורי. טרנספורמציה ביולוגית, כמובן, לא אומצה באופן ספציפי על ידי הגוף עבור חומרים תרופתיים. כל החומרים האקסוגניים ללא תפקוד פיזיולוגי, מה שמכונה קסנוביוטיקה, כפופים לה. האיבר המרכזי לביצוע טרנספורמציה הוא ה- כבד. בנוסף, לעומת זאת, מעורבים איברים רבים אחרים, כולל המעי או דם.
חשיבות לטיפול תרופתי
גשר תרופות עוברים חילוף חומרים חלקי או מלא, ורק מיעוטם נותר ללא שינוי ומופרש באופן זהה (למשל אטובקון). מטבוליזם רלוונטי לטיפול תרופתי מהסיבות הבאות: מה שנקרא התרופות המקדימות מופעלים רק על ידי שלב המרה מטבולי. דוגמאות כוללות את מעכבי ACE. למטבוליט פעילות פרמקולוגית נמוכה יותר מחומר האם. ביו טרנספורמציה חשובה עבור ה- חיסול של חומרים פעילים. מטבוליטים של חומרים פעילים יכולים גם להיות רעילים, מה שסותר את המטרה הממשית של שינוי ביולוגי. דוגמה אופיינית היא NAPQI, ה- כבד מטבוליט רעיל של אקמול. במינונים טיפוליים ניתן לנטרל אותו, אך מנת יתר מסכנת חיים באופן חמור בגלל דטוקסיפיקציה הוא עמוס יתר על המידה. מצעי חילוף החומרים אנזימים רגישים לתרופות יחסי גומלין. כאשר אנזים מעכב או מושר על ידי תרופה אחרת, ריכוז של מצעים ושינויים במטבוליטים פעילים או לא פעילים. זה עשוי להשפיע על ההשפעה ולהגביר את ההשפעות הלא רצויות. פעילות האנזים משתנה באופן אינדיבידואלי. אם הפעילות המטבולית גבוהה מאוד בחולה, ההשפעה של תרופה עשויה להיעדר מכיוון ש- מנה מושפל במהירות.
פונקציונליזציה (שלב I)
פונקציונליזציה היא הכנסת או חשיפה של קבוצות פונקציונליות במולקולת התרופות. כימית, זה כרוך בעיקר בחמצון, הפחתות או הידרוליזה. למשפחת האנזים של הציטוכרומים P450 (CYP) יש חשיבות מרכזית לחילוף החומרים בתרופות. חברים חשובים הם למשל CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ו- CYP3A. בנוסף לציטוכרומים, אחרים אנזימים קיימים, כגון אלכוהול דהידרוגנאז (ADH) וחמצני מונואמין (MAO). דוגמה: חמצון של סלקוקסיב ל- 4'-hydroxycelecoxib.
הצמידה (שלב ב ').
הצמידה כוללת קישור אנזימטי וקוולנטי של תרופה או מטבוליט למולקולה. תגובת הצמידה החשובה ביותר היא גלוקורונידציה. בתהליך זה, חומר פעיל או מטבוליט תרופתי מקושר לחומצה גלוקורונית. זה בדרך כלל הופך את החומר ליותר מַיִם-מסיס וניתן לסלק אותו בשתן. ה אנזימים שמזרזים את הצמידה הזו הם ה- UDP-glucuronosyltransferases (UGT). תגובות צמידות אחרות כוללות מתילציה, סולפטציה ואצטילציה. כל התגובות מזורזות על ידי טרנספרזות. דוגמא: גלוקורונידציה of מורפיום.
שלב I ושלב II
פונקציונליזציה עשויה להקדים את הצמידה. לדוגמה, ארומטי הוא הידרוקסילציה תחילה ואז מצומד לחומצה גלוקורונית. עם זאת, רצף זה אינו הכרחי. אם התרופה כבר נושאת קבוצה פונקציונאלית מתאימה, אפשרי גם הצמידה הישירה, ולאחר שלב I ניתן להפריש את המטבוליט ישירות.
חילוף חומרים במעבר ראשון
במהלך פרוראלי מנהל, תרופה נכנסת לזרם הדם מהמעי ועוברת לאחר מכן דרך כבד עד שהוא מגיע לאתר הפעולה שלו מזרם הדם. במעי ובכבד, ניתן כבר לעבד מטבוליזם חלק ניכר מכמות החומר הפעיל. השפעה זו מכונה מטבוליזם במעבר ראשון. גָבוֹהַ מטבוליזם במעבר ראשון הופך תרופה לרגישה לתרופות יחסי גומלין, תופעות לוואי, והבדלים יעילים בין פנים ואינדיבידואלים. בנסיבות מסוימות, בעל פה מנהל יתכן שלא יתאפשר כלל. ניתן להשתמש בצורות מינון חלופיות כדי לעקוף את המעבר הראשון. אלה כוללים, למשל, נרות, תת לשוניים טבליות, טלאים על העור, תרסיסים לאף, וזריקות.
