מחלת מולנגרכט

רקע

לאורגניזם האנושי מספר מנגנונים לחילוף חומרים אנדוגניים וזרים. אחד המנגנונים הללו הוא גלוקורונידציה, המתרחש בעיקר ב כבד. בתהליך זה, אנזימים ממשפחת העל של UDP-glucuronosyltransferases (UGT) מעבירים מולקולה של חומצה גלוקורונית מחומצה UDP-glucuronic למצע. שימוש בפרצטמול כדוגמה, אלכוהול, פנולים, חומצות קרבוקסיליות, אמינים ו תיולים מתקבלים כמצעים לתגובה. בנוסף מצעים אנדוגניים כגון בילירובין, מָרָה חומצות, תירוקסין, סטרואידים ו ויטמינים, סוכני תרופות רבים הם גם גלוקורונידיים. מטרת התגובה המטבולית הזו היא להשבית את המצעים ולהכין אותם מַיִםמסיסים כך שהם יכולים להיות מופרשים יותר על ידי כבד ו כליה.

תסמינים

מחלת מיולנגרכט (שם נרדף: תסמונת גילברט) היא היפרבילירובינמיה קלה ולא מצומדת המופיעה אצל 3% עד 10% מהאוכלוסייה. זה מתבטא כמוגבה דם בילירובין רמות ויכולות להוביל ל צַהֶבֶת עם הצהבה של עור ועיניים, אשר יכולות להבהיל מאוד אנשים ואנשי משפחה לפני האבחון. שלא כמו תסמונת קריגלר-נג'אר, שהיא חמורה, מחלת מיולנגרכט מתואר ברוב הפרסומים כ שפיר, אסימפטומטי וללא סיבוכים. עם זאת, התסמונת מיוחסת גם עם תלונות רבות שאינן ספציפיות כגון עייפות, הפרעות במצב הרוח, הפרעות עיכול, כְּאֵב רֹאשׁ ומטה כאב בטן, שעשוי להשפיע על איכות חייהם של אנשים מושפעים. לכן יתכן שזה לא יהיה מזיק במקרים בודדים כפי שמקובל להניח. איננו יודעים עד כמה הקשר בין תסמינים אלו למחלה התבסס מדעית.

סיבות

הגורם לתסמונת גילברט הוא ירידה בפעילות האנזים של UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1. זה מוביל לחסר גלוקורונידציה של מוצר ההשפלה של ההם בילירובין והפרשה מופחתת דרך מָרָה. התוצאה היא ריכוזי בילירובין מוגברים ב דם ובמקרים מסוימים, צַהֶבֶת. במקרה זה, בילירובין בלתי מצומד (מה שמכונה בעקיפין) עולה. UGT1A1 הוא האיזואנזים היחיד שמצמיד bilirubin. ריכוזי הבילירובין עשויים להיות גבוהים במהלך צום, פעילות גופנית, לחץ, מחלה, ו וסת, ובכך גדל צַהֶבֶת. בילירובין הוא תוצר פירוק של heme, המיוצר בעיקר במהלך פירוק האדום דם תאים. מיוגלובין בשריר וחלקם אנזימים מכילים גם heme. הגורם העמוק יותר לתסמונת הוא גרסאות הגן. הידוע ביותר הוא הווריאנט, בו מוכנסים שני האמריקאים הנוקליאוטידים נוספים TA. זה מוביל להפחתת התמלול ב -70%. בנוסף, גורמים גנטיים או נרכשים אחרים עשויים גם הם למלא תפקיד.

אבחנה מבדלת

קריטריון האבחון החשוב ביותר הוא בילירובין בסרום מוגבה, אשר לעתים קרובות מתגלה אגב במהלך בדיקת דם. רבים כבד מחלות עלולות לגרום לצהבת ויש לכלול אותן בעת ​​האבחנה.

משמעות תרופתית

מכיוון שגם סוכני תרופות מצומדים ומופעלים באמצעות UGT1A1, ניתן לצפות לריכוזי פלזמה מוגברים אם מעכב את השפלה. אם זה מסלול מטבולי חשוב, תופעות לוואי עלול לגרום. עם זאת, התופעה לא נחקרה כראוי. מצעי UGT1A1 כוללים, למשל, אטורווסטטין, בופרנורפין, אסטרדיול, אתניל אסטרדיול, gemfibrozil, איבופרופן, תירגע, מטבוליט של אירינוטקאן, קטופרופן, ו סימבסטטין. אקמול אינו מסומן בתסמונת גילברט, על פי המידע על התרופות, מכיוון שהמטבוליט רעיל בכבד NAPQI יכול להיווצר בתדירות גבוהה יותר בגלל אי ​​מספיק גלוקורונידציה. עם זאת, הרלוונטיות הקלינית שנויה במחלוקת. מצד שני, אין עוררין יחסית על רעילותם של הציטוסטטית והתרופתיים אירינוטקאן מוגברת בחולים עם תסמונת גילברט מכיוון שהמטבוליט העיקרי SN-38 הוא גלוקורוניד למטבוליטים אטוקסיים. ה מנה יש להפחית ולפקח על ספירת הדם. אירינוטקאן מאושר לטיפול בגרורות מעי גס סרטן. סוכנים המופעלים ולא מושבתים על ידי גלוקורונידציה הם נדירים. במקרה כזה ניתן לצפות באופן תיאורטי לירידת ההשפעה מכיוון שהמטבוליט הפעיל אינו נוצר דיו. מכיוון שזריקות קסנוביוטיקה מוטגניות גם מנוטרלות על ידי גלוקורונידציה, קיימת אפשרות שהאורגניזם עשוי להיחשף אליהם יותר. לבסוף הוכח כי גורמים המעכבים את פעילות UGT1A1, כגון מעכבי ה- HIV atazanavir ו תירגע, יכול להחמיר או אפילו לגרום להיפרבילירובינמיה.

טיפול תרופתי

בדרך כלל, לא נקבע טיפול מכיוון שה- מצב נחשב שפיר. הטריגרים שהוזכרו (צום, תרגיל, לחץ) יכולים להיות מושפעים חלקית. מפעילי אנזימים עשויים להיחשב לטיפול תרופתי. נלקח באופן קבוע מנה of פנוברביטל מפחית היפרבילירובינמיה (מינון יומי 50-150 מ"ג, מחוץ לתווית). ריפאמפיצין יכול להיות גם מתאים ושימש בהצלחה במחקר קטן בשני מטופלים. למרות זאת, תופעות לוואי יש לצפות עם שני הסוכנים, ולעתים רחוקות הם נקבעים. שניהם יעילים רק כל עוד הם נלקחים. לדעתנו, לסוכנים האלה יש יותר מדי תופעות לוואי להיחשב לטיפול. כריסין פלבנואיד (5,7-דיהידרוקסי פלאבון) יכול לגרום ל- UGT1A1 במבחנה, אך הרלוונטיות שלו in vivo שנויה במחלוקת. דווח כי כריסין נמצא ב פרח תשוקה עשב, בין היתר, ונמכר כמזון תוספת בכמה מדינות. באופן עקרוני, זה אמור להיות אפשרי לגרום UGT1A1 באופן סלקטיבי עם חומר סינתטי או מוצר טבעי ובכך להפחית את ההיפרבילירובינמיה עם מעט תופעות לוואי. תרופה כזו עדיין לא זמינה מסחרית באינדיקציה זו.

דברים בטלים

גילברט ולרבולט תיארו את התופעה בשנת 1901 ואת מולנגרכט שוב ​​בשנת 1939. היא מכונה בספרות הגרמנית לעתים קרובות מחלת מיולנגרכט, אך כתסמונת גילברט במדינות דוברות אנגלית.