קלמודולין: פונקציה ומחלות

התהליכים הסלולריים והפיזיולוגיים המורכבים באורגניזמים חיים מחייבים ויסות מכוון היטב ברמה המולקולרית כדי להבטיח התאמה של, למשל, בעל חיים או צמח לבית הגידול שלו. לשם כך, רבים מולקולות קיימים המתערבים בתהליכים כמו תקשורת תאים, חילוף חומרים או חלוקת תאים. אחד מאלה מולקולות הוא החלבון קלמודולין, שבעזרת סידן, משפיע על תפקודם של פעילים ביולוגיים רבים אחרים חלבונים.

מה זה קלמודולין?

קלמודולין הוא חלבון מווסת תאיים הנקשר סידן יונים. על סמך המבנה, הוא שייך לקבוצת ה- EF-hand חלבונים. צורת הקלמודולין, המורכבת מ -148 חומצות אמינו ואורכו 6.5 ננומטר, דומה למשקולת. המולקולרי מסה של מולקולת חלבון זו הוא בערך 17 kDa. בשל תפקודו הביולוגי בהעברת אותות בתאים, ניתן לסווג קלמודולין כשליח שני, כלומר שליח משני שאינו פעיל בעצמו אנזימטית. בשני התחומים הכדוריים של החלבון, ישנם שני מוטיבים של סליל לולאה-סליל שכל אחד מהם נמצא במרחק של 1.1 ננומטר, אליהם בסך הכל ארבעה סידן ניתן לכבול יונים. מבנה זה מכונה יד EF. מבני היד EF מחוברים באמצעות הידרוגנציה קשרים בין יריעות הבטא האנטי-מקבילות של קלמודולין.

פונקציה, פעולה ותפקידים

קלמודולין דורש שלושה עד ארבעה יוני סידן קשורים למולקולה כדי להיות פעילים. כשהוא מופעל, מתחם הסידן-קלודולין הנוצר מעורב בוויסות של מגוון קולטנים, אנזימים, וערוצי יונים עם מגוון רחב של פונקציות. בין ה אנזימים מוסדרים הם פוספטאז קלצינאורין, אשר ממלא תפקיד חשוב בוויסות התגובה החיסונית, ובאנדותל תחמוצת חנקן סינתזה (eNOS), המייצרת NO, שבין היתר אחראית על הַרפָּיָה של שריר חלק ובכך להרחבת דם כלי. בנוסף, בריכוזי סידן נמוכים מופעל אדנילט ציקלאז (AC), ואילו בריכוזי סידן גבוהים הופעל מקבילו האנזימטי, פוספודיאסטרז (PDE). לפיכך, מושג רצף זמני של מנגנוני ויסות: בתחילה AC מתחיל מסלול איתות באמצעות ייצור AMP מחזורי (cAMP); מאוחר יותר, מסלול זה מכובה שוב על ידי מקבילו PDE באמצעות השפלה של cAMP. עם זאת, ההשפעה הרגולטורית של קלמודולין על קינאזות חלבון כגון CaM קינאז II או קינאז שרשרת אור מיוזין (MLCK) ידועה במיוחד ותידון בהרחבה בהמשך. CAMKII יכול לקשור א פוספט שאריות שונות חלבונים ועל ידי כך להשפיע מטבוליזם אנרגיה, חדירות ליונים ושחרור נוירוטרנסמיטרים מתאים. CAMKII קיים ריכוזים גבוהים במיוחד באזור מוֹחַ, שם חושבים שהוא ממלא תפקיד חשוב בפלסטיות העצבית, כלומר הכל למידה תהליכים. אבל קלמודולין הוא הכרחי גם לתהליכי תנועה. במצב מנוחה, ריכוז של יוני סידן בתא שריר נמוך מאוד ולכן קלמודולין אינו פעיל. עם זאת, כאשר תא השריר מתרגש, הסידן זורם לפלזמה של התא ותופס את ארבעת אתרי הקישור בקלמודולין כגורם גורם. כעת זה יכול להפעיל קינאז שרשרת אור של מיוזין, וכתוצאה מכך תזוזה בסיבי הכיווץ בתא, ובכך מאפשר כיווץ שרירים. אחרים פחות מוכרים אנזימים בהשפעת קלמודולין כוללים ציקלאז גואניאט, Ca-Mg-ATPase ו- פוספוליפאז A2.

גיבוש, התרחשות, תכונות ורמות אופטימליות

קלמודולין נמצא בכל האיקריוטים, הכוללים את כל הצמחים, בעלי החיים, הפטריות וקבוצת האורגניזמים האמוביים. מכיוון שמולקולת הקלמודולין באורגניזמים אלה בדרך כלל דומה יחסית במבנה, ניתן להניח שמדובר בחלבון עתיק התפתחות שקם בתחילת האבולוציה. ככלל, קלמודולין קיים בכמויות גדולות יחסית בפלסמה של התא. בציטוזול של תאי עצב, למשל, הרגיל ריכוז הוא בערך 30-50 מיקרומטר, או 0.03-0.05 מול / ליטר. החלבון נוצר בהקשר של תמלול ותרגום באמצעות ה- CALM גֵן, מהם שלושה אללים ידועים עד היום, המיועדים CALM-1, CALM-2 ו- CALM-3.

מחלות והפרעות

ישנם חומרים כימיים שיכולים להשפיע על קלמודולין ולכן הם ידועים כמעכבי קלמודולין. ברוב המקרים, השפעתם המעכבת מבוססת על העובדה שהם מעבירים סידן מהתא ובכך מוציאים אותו מקלמודולין, שהוא ואז רק נוכח במצב לא פעיל. חומרים מעכבים אלה כוללים, למשל, W-7. בנוסף, כמה פנוטיאזין סמים פסיכוטרופיים לעכב קלמודולין. עד כמה שתפקידי הויסות של קלמודולין רחבים, עד כמה הפגמים וההפרעות שניתן להעלות על הדעת הם מגוונים כאשר החלבון כבר לא יכול להיות מופעל על ידי סידן הקופקטור וכך אנזימי היעד המווסתים בתורם פחות פעילים. הפעלה לקויה של CAMKII, למשל, עלולה לגרום להגבלת הפלסטיות העצבית, המהווה בסיס ל למידה תהליכים. הפעלה מופחתת של MLCK פוגעת בכיווץ השרירים, שיכול עוֹפֶרֶת להפרעות בתנועה. הפעלה נמוכה יותר של האנזים calcineurin עקב מחסור בקלמודולין תשפיע על התגובה החיסונית של הגוף, והפעלה נמוכה יותר של eNOs תשפיע. עוֹפֶרֶת להורדת ריכוזי NO. האחרון גורם לבעיות במיוחד היכן תחמוצת חנקן אמור אחרת למנוע לא רצוי דם קרישת התרחבות כלי לצורך זרימת דם טובה יותר. עם זאת, יש להזכיר גם בנקודה זו כי בתנאים מסוימים חיישן הסידן פרקנין יכול להשתלט על הפונקציות הביולוגיות של קלמודולין ובכך להחליף את המולקולה.