התאמה מושרה: פונקציה, משימות, תפקיד ומחלות

תיאוריית ההתאמה הנגרמת מקורם בקושלנד ותואמת הרחבה של עקרון הנעילה והמפתח, המניחה כי מבנים אנטומיים משתלבים זה בזה. כושר מושרה מתייחס אנזימים כגון קינאז שמשנה את הקונפורמציה שלהם ליצירת קומפלקס אנזים-ליגנד. בליקויים באנזים, עיקרון ההתאמה המושרה עלול להיות מושפע מהפרעות.

מהו כושר מושרה?

יש ספציפיות מחייבת בין אנזימים ומצעים. ספציפיות מחייבת זו מרמזת על עקרון הנעילה והמפתח. צורה מיוחדת של עקרון הנעילה והמפתח קיימת בהתאמה מושרה. תהליכים רבים בגוף מתפקדים על פי עקרון הנעילה והמפתח או הכפפה. זה חל, למשל, על ניסוחים המפרקים. המקום ראש עוסק בשקע המפרק כמו מפתח במנעול או יד בכפפה. הדלת לא נפתחת עד שהמפתח נכנס במדויק למנעול. באותו הקשר, פונקציות מסוימות של הגוף נפתחות רק כאשר מבנים משתלבים במדוייק. צורה מיוחדת של עקרון מפתח הנעילה היא Induced-fit. זו תיאוריה ליצירת מתחמי חלבון-ליגנד, כגון קומפלקס אנזים-מצע בהקשר לתגובות מזרזות אנזים. דניאל א 'קושלנד נחשב לראשון שתיאר את התיאוריה והניח אותה לראשונה בשנת 1958. בניגוד לעקרון הנעילה והמפתח, תיאוריית ההתאמה המושרה אינה מניחה שני מבנים סטטיים. לפיכך, במיוחד במקרה של מתחמי חלבון-ליגנד, רק שינוי קונפורמציה של החלבון המעורב אמור לאפשר למתחם להיווצר. קושלנד ראתה כי ליגנד וחלבון, או אנזים טוב יותר, הם דינמיים דבר של אינטראקציה הגורמת לשני בני הזוג, לצורך היווצרות מורכבת, לעבור שינוי קונפורמציה.

פונקציה ומשימה

יש ספציפיות מחייבת בין אנזימים ומצעים. ספציפיות מחייבת זו מרמזת על עקרון הנעילה והמפתח. כל אנזים נושא אתר פעיל. מרכז זה מעוצב ליצירת קומפלקס עם ליגנד באופן המשתלב כמעט באופן מושלם עם הצורה המרחבית של המצע המיועד לו. אולם באינזימים רבים האתר הפעיל בהתאמה קיים בצורה פחות מושלמת כל עוד הוא לא קשור למצע. נראה כי תצפית זו סותרת את עקרון הנעילה והמפתח, מכיוון שבמקרה של אנזימים והליגנדים שלהם, נראה שהתאמת צורה מתרחשת תחילה. לפיכך, ברגע שהאנזים מתחבר לליגנד, בין מולקולרי יחסי גומלין הם המושרה. אלה יחסי גומלין ברמה הבין מולקולרית לגרום לשינוי קונפורמציה של האנזים. קונפורמציה מתייחסת לאפשרויות הסידור השונות של אטומים בודדים של מולקולה הנובעות מסיבוב פשוט סביב ציר. לפיכך, השינוי הקונפורמיסטי של האנזימים תואם את השינוי במערך המרחבי שלהם מולקולות והוא מה שמאפשר את היווצרות מתחם האנזים-מצע מלכתחילה. לדוגמא, ההקסוקינאז מזרז כאנזימים את השלב הראשון של הגליקוליזה. ברגע שאנזימים אלה נתקלים במצע גלוקוז, ניתן לצפות בהתאמה מושרה במובן היווצרות של "התאמה מושרה". האנזים hexokinase זרחן את הליגנד שלו גלוקוז לגלוקוז -6פוספט עם צריכת ה- ATP. המבנה של מַיִם דומה לזה שבקבוצה האלכוהולית של אטום C6 שהאנזים זרחן במהלך התגובה. בגלל גודלו הקטן, מַיִם מולקולות יכול היה להיצמד לאתר הפעיל של האנזים, כך שייווצר הידרוליזה של ATP. עם זאת, התאמה מושרה מאפשרת לזרז את ההקסוקינאז גלוקוז המרה עם ספציפיות גבוהה, ולכן הידרוליזת ATP חייבת להתרחש בקנה מידה קטן. לפיכך, עם מנגנון ההתאמה המושרה, ספציפיות המצע עולה. העיקרון נצפה במיוחד בקינאזות בתוך האורגניזם האנושי. התאמה מושרה אינה חלה על כל קומפלקס ליגנד-קולטן, מכיוון שבמקרים רבים ישנם מגבלות טבעיות לשינוי קונפורמציה של שני בני הזוג.

מחלות והפרעות

מופרע הוא עיקרון ההתאמה המושרה במומים אנזימים שונים. ב פנילקטונוריה, למשל, אנזימים מוגבלים בפעילותם או נכשלים לחלוטין. זה בדרך כלל נובע מפגם גנטי. ב פנילקטונוריה, האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז פגום. פנילאלנין כבר לא הופך לטירוזין ומצטבר בהתאם. מיוצרים חומרים נוירוטוקסיים, כך שבנוסף למנטלי פיגור, לחולים יש נטייה להתקפים. פגמים באנזים נקבעים בדרך כלל גנטית ונגרמים על ידי רצף חומצות אמינו המקודד בצורה לקויה ב- DNA. מחלות מטבוליות הנגרמות על ידי פגמים באנזים ועקרון כזה המופרע עקב התאמה ידועות בשם אנזימופתיה. פירובט פגמי קינאז קיימים, למשל, ב- PKLR המקודד בצורה לקויה גֵן. זֶה גֵן ממוקם במיקום הגן 1q22 של כרומוזום 1. ידועות מוטציות שונות מאלל PKLR של פירובטה קינאז, המופיעים כפגמים בצורת R. מחלתה נקראת בתורם גליקוגנוזה סוג VI והיא שייכת לקבוצת מחלות האגירה של הגליקוגן. זוהי הפרעה מטבולית תורשתית אוטוזומלית או קשורה ל- X עקב מומים באנזים. ליתר דיוק, הסיבה נעוצה בפגמי אנזימים שונים של מערכת הקינאז הפוספורילאז בתוך כבד ושרירים. ידועים בהקשר זה לדוגמא הפגם המקושר ל- X-phosphorylase-b-kinase ב- כבד, פגם פוספורילאז בכבד בתורשה אוטוזומלית רצסיבית וכישלון משולב של פוספורילאז-ב-קינאז בתוך הכבד והשרירים. בהקשר של כבד phosphorylase, המוטציות הסיבתיות התמקמו ב- PYGL גֵן וכך ממוקמים בכרומוזום 14q21 עד q22. מחסור משולב של פוספורילאז בשריר הכבד קשור למוטציות בגן PHKB במקום 16q12-q13. מוטציות סיבתיות בגן PHKA2 במיקום Xp22.2-p22.1 זוהו בגין מום הכבד פוספורילאז קינאז. גליקוגנוזות אחרות עשויות גם לבטל או לסבך את השפעת ההתאמה המושרה של הקינאז המתאים.