Calcineurin (CaN) הוא פוספטאז חלבון הממלא תפקיד חשוב בהפעלה של המערכת החיסונית תאי T, אך פעיל גם באחרים סידןמסלולי איתות אמצעיים בכל הגוף. על ידי דה-זרחן של חלבון NF-AT, אנזים זה יוזם סדרה של גֵן תמלילים שאחראים בעיקר על העבודה האופיינית של לימפוציטים T. הודות לעמדת מפתח זו, calcineurin הוא נקודת המוצא של מספר הליכים טיפוליים לדיכוי חיסוני.
מה זה calcineurin?
אנזים מובנה מורכב משתי יחידות משנה: Calcineurin A (כ 60 kDa) מספק פונקציה קטליטית ונושא אתר אחד מחייב קלמודולין, ואילו calcineurin B (כ 19 kDa) הוא פעיל רגולטורית ויש לו שני סידן אתרי קשירת יונים. במצב הקרקע, CaN אינו פעיל מכיוון שחלק מהחלבון חוסם את האתר הפעיל - זה מכונה עיכוב אוטומטי. כריכה של סידןנדרשת יונים קלודולינים וסידן להפעלה מלאה. בתור פוספטאז, calcineurin מוקצה למספר EC 3.1.3.16, הכולל את אלה אנזימים המזרזים את הזרחון ההידרוליטי של שאריות סרין ותריונין של אחרים חלבונים.
פונקציה, פעולה ותפקידים
אתר קשירת המצע של האנזים הוא סלקטיבי בעיקר עבור NF-ATc (גורם גרעיני של תאי T מופעלים, ציטוזולי). גורם תעתיק זה קיים בציטופלזמה של לימפוציטים. במצב הקרקע, NF-Atc זרחן ולכן אינו פעיל. התפקיד של calcineurin בתגובה החיסונית מתחיל עם ספיגת אנטיגן - למשל נגיף, חיידק או רכיבים של תאים מנווונים - על ידי תא של המערכת החיסונית (מונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים ותאי B). חומר זה מעובד ואז מוצג על פני התא. במגע של תאים המציגים אנטיגן עם קולטן תאי ה- T של תאי ה- T, מתחיל מפל איתות. גירויים חוץ תאיים מגדילים את הסידן ריכוז בתא. קשירה של יוני סידן ל- CaN B מתרחשת, אשר על ידי שינוי מבני של החלבון משחררת את התחום האוטו-מעכב של CaN A ומתווכת קשירת קלמודולין ל- CaN A. בזאת, calcineurin הופך לפעיל באופן קטליטי לחלוטין ודה-זרחניזציה של האזור העשיר בסרין (SRR) באזור קצה אמינו של NF-ATc. זה גורם לשינוי קונפורמציה של NF-ATc, וכתוצאה מכך גורם התעתיק מועבר לגרעין. שם הוא מעורר תעתיק של כמה גנים האחראים, בין היתר, לייצור אינטרלוקינים כמו IL-2. IL-2 מבטיח גם הפעלה של תאי עוזר T וסינתזה של ציטוקינים, ובכך מכוון את עבודתם של תאי T ציטוטוקסיים. בעוד תאי עוזר מכוונים אחרים לימפוציטים בתגובה החיסונית - כגון על ידי התבגרות של תאי B לתאי פלזמה או זיכרון תאים והפעלת פאגוציטים - תאי T ציטוטוקסיים אחראים להרס תאים סומטיים נגועים או מנווונים. מכיוון שלא ניתן לעקוב אחר מסלול זה ללא calcineurin, האנזים ממלא תפקיד מפתח בתגובה החיסונית. יעד אחר חלבונים של האנזים הם חלבון הקשור לתגובת cAMP (CREB) עם השפעה למשל על ה- מערכת העצבים ואת השעון הפנימי ומשפר מיוציטים גורם 2 (MEF2), האחראי בחלקו על בידול תאים במהלך ההתפתחות העוברית ומשחק תפקיד במערכת לחץ תגובה של רקמות מסוימות אצל מבוגרים.
גיבוש, התרחשות, תכונות ורמות אופטימליות
קיימים איזופורמים שונים של שתי יחידות-המשנה (CaN A: 3 isoforms, CaN B: 2 isoforms), חלקם באים לידי ביטוי באופן שונה בהתאם לאזור הגוף. במיוחד בולט CaN A γ, שנמצא אך ורק באשך ומעורב בו זרע התבגרות שם. למרות תפקידו הבולט ב המערכת החיסונית ו עצבים, ניתן להניח כי calcineurin נמצא כמעט בכל הרקמות. הרגולציה אינה כל כך דרך עלייה או ירידה של הסינתזה אלא באמצעות מעכב calcineurin CAIN. זה מונע, למשל, דה-זרחן של NF-AT. ויסות משוב שלילי על ידי RCAN1 מבטיח שלא נוצרים ריכוזים ציטוזוליים מוגזמים של CaN. בתהליך זה, NF-AT מופעל (דה-זרחני) נקשר ל גֵן מקדם RCAN1 בגרעין, ובכך מפעיל תעתיק. ה- RCAN1 שנוצר נקשר ל- CaN ומעכב את פעילותו.
מחלות והפרעות
Calcineurin הוא היעד הפעיל של מעכבי calcineurin כגון cyclosporine, פימקרולימוס, ו tacrolimus. עיכוב פעולת הפוספטאז של CaN גורם לדיכוי חיסוני, וזה רצוי, למשל, לאחר השתלת איברים כדי להפחית את הסבירות לדחייה או פנימה מחלות אוטואימוניות להילחם בתהליכים דלקתיים. לפיכך, מעכבי CaN משמשים גם לטיפול במחלות ראומטואידים. גישות נוספות הנבדקות כעת הן הטיפול ב שחפת זיהום, סכִיזוֹפרֶנִיָה ו סוכרת. המופע הבלעדי של CaN A γ באשך מרמז על תפקיד אפשרי בהתפתחות אמצעי מניעה. במקרים של לב היפרטרופיה הכרוך במסלול CaN-NA-FT, ניתן היה למנוע את התפתחות ההיפרטרופיה מנהל של מעכבי CaN. אנשים עם תסמונת דאון יש שלוש 21 הכרומוזומים במקום השניים הרגילים, המקודדים לחלבון מעכב קלצינורין. מעכב זה מונע מקלציורין אינטראקציה עם תאים של דם כלי והפעלת תהליכי התפשטות בהם. זה חשוב במיוחד במקרה של גידולים, מכיוון שהם מבטיחים את התופעה שלהם דם אספקה באמצעות calcineurin, בין היתר. התערבות בנקודה זו יכולה אפוא למנוע את התקדמותה של סרטן. לדוגמא, שכיחות נמוכה בהרבה של גידולים נמצאת אצל אנשים עם תסמונת דאוןויש לקוות שעיכוב ממוקד של תהליך זה יספק יתרונות במאבק נגד סרטן בעתיד. לאחרונה, ישנן עדויות הולכות וגוברות לכך שהפרעה בוויסות הקשורה לגיל של calcineurin עשויה גם היא לשחק תפקיד בהתפתחות מחלות עצביות כגון אלצהיימר מַחֲלָה. מחקר על מסלולי האיתות בהם מעורב האנזים חושף יותר ויותר כתמים לבנים במפה הביוכימית. יחד עם זאת, זה פותח את התקווה שניתן יהיה להבין טוב יותר ומטפלים במגוון מחלות שונות בעתיד בעזרת חלבון מפתח זה.
