היסטונים: מבנה, פונקציה ומחלות

היסטונים הם מרכיב של גרעיני תאים. נוכחותם היא תכונה מובחנת בין אורגניזמים חד תאיים (בקטריה) ואורגניזמים רב תאיים (בני אדם, בעלי חיים או צמחים). יש רק מעט מאוד זנים של חיידקים חלבונים הדומים להיסטונים. האבולוציה ייצרה היסטונים במטרה להכיל בצורה טובה ויעילה יותר את שרשרת ה- DNA הארוכה מאוד, המכונה גם חומר גנטי, בתאים של אורגניזמים גבוהים יותר. הסיבה לכך היא שאם הגנום האנושי היה מתפרק זה מזה, אורכו יהיה כ 1-2 מ 'בסך הכל, תלוי באיזה שלב תא נמצא.

מהם היסטונים?

באורגניזמים מפותחים יותר, היסטונים נמצאים בגרעיני התאים והם בעלי טעינה חיובית גבוהה חומצות אמינו (בעיקר ליזין ו ארגינין). היסטון חלבונים מחולקים לחמש קבוצות עיקריות - H1, H2A, H2B, H3 ו- H4. בין אורגניזמים שונים, רצפי חומצות האמינו של ארבע הקבוצות H2A, H2B, H3 ו- H4 נבדלים מעט, בעוד שיש יותר הבדלים עבור H1, היסטון מקשר. באדום הגרעיני דם תאי ציפורים, H1 מוחלף אפילו לחלוטין על ידי קבוצת היסטונים מרכזית אחרת, הנקראת H5. הרמה הגבוהה של דמיון רצף ברוב ההיסטון חלבונים פירושו שברוב האורגניזמים "האריזה" של ה- DNA מתרחשת באותה צורה, והמבנה התלת-ממדי שנוצר יעיל באותה מידה לתפקוד ההיסטון. לפיכך, במהלך האבולוציה, התפתחות ההיסטונים ודאי התרחשה מוקדם מאוד ונשמרה בצורה זו, עוד לפני שהתפתחו יונקים או בני אדם.

אנטומיה ומבנה

פעם שרשרת DNA חדשה של אדם בסיסים (המכונה נוקלאוטידים) נוצר בתא, עליו להיות "ארוז". לשם כך חלבוני היסטון מתעמרים, שכל אחד מהם יוצר לאחר מכן שני טטרמרים. לבסוף, ליבת היסטון מורכבת משני טטרמרים, אוקטמר ההיסטון, שסביבו עוטף גדיל ה- DNA וחודר חלקית. לפיכך, אוקטמר ההיסטון נמצא במבנה התלת מימדי בתוך גדיל ה- DNA המסולסל. שמונת חלבוני ההיסטון עם ה- DNA סביבם יוצרים את הקומפלקס הכללי של נוקלאוזום. אזור ה- DNA בין שני נוקלאוזומים נקרא DNA מקשר וכולל כ- 20-80 נוקלאוטידים. ה- DNA של קישור אחראי ל"כניסה "ו"יציאה" של ה- DNA לאוקטמר ההיסטון. לפיכך, נוקלאוזום מורכב מכ- 146 נוקליאוטידים, חלק DNA מקשר ושמונה חלבוני היסטון, כך ש- 146 הנוקליאוטידים עוטפים את אוקטמר ההיסטון פי 1.65. יתר על כן, כל גרעין מקושר למולקולת H1, כך שאתרי הכניסה והיציאה של ה- DNA מוחזקים יחד על ידי ההיסטון המקשר, מה שמגדיל את הקומפקטיות של ה- DNA. קוטר נוקלאוזום הוא בערך 10-30 ננומטר. נוצרים נוקלאוזומים רבים כרומטין, שרשרת DNA ארוכה של היסטון שנראית כמו מחרוזת חרוזים מתחת למיקרוסקופ האלקטרונים. הנוקלאוזומים הם ה"חרוזים "שמוקפים או מחוברים על ידי ה- DNA דמוי חוט. לא מעט חלבונים שאינם היסטונים תומכים ביצירת הנוקלאוזומים האינדיבידואליים או כולו כרומטין, אשר סוף סוף יוצר את הפרט הכרומוזומים כאשר תא אמור להתחלק. כרומוזומים הם סוג העיבוי המקסימלי של כרומטין ונראים במיקרוסקופ אור במהלך חלוקה גרעינית של תא.

פונקציה ומשימות

כאמור לעיל, היסטונים הם חלבונים בסיסיים עם מטען חיובי, ולכן הם מתקשרים עם DNA טעון שלילי על ידי משיכה אלקטרוסטטית. ה- DNA "עוטף" את אוקטמרים ההיסטונים בצורה כזו שה- DNA הופך להיות קומפקטי יותר ומשתלב בגרעין של כל תא. בתהליך זה, ל- H1 יש פונקציה של דחיסת מבנה הכרומטין העל, ובדרך כלל מונע תעתיק ובכך תרגום, כלומר תרגום של חלק DNA זה לחלבונים באמצעות mRNA. תלוי אם התא "נח" (אינטראפאז) או מתחלק, הכרומטין מרוכז פחות או יותר, כלומר ארוז. בשלב פנימי, חלקים גדולים של כרומטין הם פחות מרוכזים ולכן ניתן לתמלל אותם ל- mRNA, קרי לקרוא אותם ולתרגם אותם מאוחר יותר לחלבונים. לפיכך, היסטונים מווסתים את גֵן פעילות של גנים בודדים בסביבתם ומאפשרים תעתיק ויצירת גדילי mRNA. כאשר תא נכנס לחלוקת תאים, ה- DNA אינו מתורגם לחלבונים, אלא מופץ באופן שווה בין שני תאי הבת שנוצרים. לכן, הכרומטין הוא מרוכז מאוד, והתייצב בנוסף על ידי ההיסטונים הכרומוזומים הופכים גלויים וניתן להפיץ אותם לתאים החדשים שנוצרו בעזרת חלבונים רבים אחרים שאינם היסטונים.

מחלות

היסטונים חיוניים ביצירת יצור חי חדש. אם, בגלל מוטציות בגנים ההיסטוניים, לא ניתן ליצור אחד או יותר מחלבוני ההיסטון, אורגניזם זה אינו בר קיימא וההתפתחות הנוספת מסתיימת בטרם עת. זה נובע בעיקר משימור רצפים גבוה של היסטונים. עם זאת, ידוע מזה זמן כי אצל ילדים ומבוגרים עם ממאירות שונות מוֹחַ גידולים, מוטציות יכולות להתרחש בגנים ההיסטוניים השונים של תאי הגידול. במיוחד במה שמכונה גליומותתוארו מוטציות בגנים ההיסטוניים. כמו כן, נתגלו חלקי קצה כרומוזומים מאורכים בגידולים אלה. אלה, נקראים טלומרים, קטעי קצה של הכרומוזומים אחראים בדרך כלל לאורך החיים של הכרומוזומים. בהקשר זה נראה כי המוארך טלומרים בגידולים עם מוטציות היסטון נותנים תאים מנווונים אלה יתרון הישרדותי. בינתיים, סוגים אחרים של סרטן ידוע שיש להם מוטציות בגנים ההיסטוניים השונים ובכך מייצרים חלבוני היסטון מוטציה שאינם מבצעים את משימות הרגולציה שלהם או עושים זאת רק בצורה גרועה. ממצאים אלה משמשים כיום לפיתוח צורות של תרפיה גם לגידולים ממאירים ותוקפניים במיוחד.