מלנומה ממאירה: טיפול תרופתי

מטרות טיפוליות

  • שיפור הפרוגנוזה
  • מֵקֵל

המלצות טיפול [הנחיות S3]

  • שורה ראשונה תרפיה: כריתה בטוטו (הסרה כירורגית של הגידול בשלמותו, כלומר שמירה על מרחק בטוח).
  • תרפים לגרורות אזוריות (שלב III) [הנחיה S3].
    • לווין ובמעבר גרור (גרורות אזוריות של גידולים שנוצרו במרחק של יותר מ -2 ס"מ מהגידול הראשוני ונמצאות בצינורות הלימפה המנקזים): אם קיימת אפשרות לכריתת R0 (אין גידול שיורי) → טיפול כירורגי בגרורות בלוויין ובמעבר.
    • לימפה צומת גרור: נגיעות של בלוטת הלימפה הזקיף עם קוטר גרורות מרבי של 0.1 מ"מ יכול, מ 1.0 מ"מ צריך להיות מוצע לִימפָה נתיחת צומת הערה:סרטן עורההישרדות הספציפית נותרה ללא השפעה (si. u. "כירורגי תרפיה").
  • שלב II (IIA, IIB, IIC): אדג'ובנט טיפול מערכתי.
  • שלב III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): תרופות ששימשו בעבר בהצלחה בשלב IV קיבלו אישור למצב האדג'ובנטי בשלב III (כטיפול אדג'ובנטי / משלים או תומך במערכת):
    • יש להציע לחולים בשלב הגידול AJCC 2017 לספירה טיפול נלווה עם נוגדן אנטי-PD1.
    • יש להציע לחולים בשלב AJCC 2017 בשלב III לספירה עם מוטציה BRAF V600E או V600K טיפול אדג'ובנטי עם מעכב BRAF ו- MEK.
      • דברפניב + טרמטיניב
      • ניבולומאב
      • פמברוליזומאב
  • שלב IV (רחוק גרור הווה): ניתוח, רדיותרפיה (radiatio), אדג'ובנט ניבולומאב, כימותרפיה, שילוב כימותרפיה ואימונותרפיה וה"טיפול הממוקד ".
    • יש להציע לחולים עם גידול שלב IV ב- AJCC 2017 (NED) טיפול נלווה עם נוגדן אנטי-PD1.
    • למוטציה של BRAF V600, טיפול במעכב BRAF בשילוב עם מעכב MEK או טיפול במעכבי מחסום (טיפול חד-פעמי PD-1 או PD1 + CTLA-4 טיפול בנוגדנים) יש לספק. נכון לעכשיו, אין נתונים זמינים על הטיפול הרציף הטוב ביותר של מעכבי BRAF / MEK ומעכבי מחסום.
    • במוטציה c-KIT הרגישה של מעכבי c-KIT, מעכב c-KIT קינאז 4 הוא אפשרות לטיפול ממוקד לאחר אימונותרפיה לא מוצלחת עם מעכבי ביקורת.
    • In סרטן עור חולים עם גרורות שאינן ניתנות לניתוח (גידולי בת שלא ניתנים להסרה בניתוח), יש להעריך את האפשרות לאימונותרפיה עם מעכבי ביקורת. בהקשר זה, PD-1 נוגדנים או השילוב שלהם עם איפילימומאב עדיפים על טיפול חד פעמי עם ipilimumab מבחינת הישרדות ללא התקדמות (הישרדות ללא התקדמות מחלה). בנוסף, PD-1 נוגדנים במונותרפיה עדיפים על איפילימומאב בהישרדות כוללת.
      • הפוגה מוחלטת מתרחשת בכשלוש מתוך ארבע סרטן עור חולים שטופלו במעכבי PD-1, כלומר הם נותרים ללא הישנות לאחר 3 שנים, כלומר המטופל היכה את סרטן עם סבירות גבוהה. כאשר התרחשה הישנות (הישנות המחלה), שיעור ההפוגה המלאה היה נמוך פי פי 4 לעומת הניסיון הראשון לטיפול.
    • אם משטרי טיפול מעולים (מעכבי BRAF / MEK או PD-1 נוגדנים) אינם אופציה, מונוכרמותרפיה עם דקרבזין יכול להיות מוצע כטיפול מערכת מבוסס לחולי מלנומה עם גרורות שלא ניתנות לניתוח.
  • חוסר יכולת: טיפול במערכת עם (ראה להלן):
    • ניבולומאב
    • פמברוליזומאב
    • איפילימאב
    • דברפניב + טרמטיניב
    • אנקורפניב + בינימטיניב
    • ניבולומאב + איפילימומאב
    • Vemurafenib + Cobimetinib
    • (T-VEC) *

* הזרקה תוך-רחמית (לתוך הגידול ") יכולה לגרום לאפקט מערכתי משני. חומרים ציטוסטטיים ניתנים במלנומה ממאירה עבור האינדיקציות הבאות:

  • גידולים חוזרים בלתי פעילים (הישנות הגידול).
  • גרורות אזוריות בלתי ניתנות לניתוח (גידולי בת).
  • גרורות רחוקות

המשטרים הבאים משמשים במלנומה ממאירה מתקדמת:

  • משטר BHD עם BCNU, hydroxyurea ו- DTIC.
  • משטר מודגש עם bleomycin, vincristine, CCNU, DTIC
  • משטר DVP עם DTIC, vindesine ו- ציספלטין.
  • משטר CarboTax עם קרבופלטין ו פקליטקסל.
  • משטר GemTreo עם gemcitabine ו- treosulfan

יתר על כן, נעשה שימוש בדברים הבאים: Dacarbazine, טמוזולומיד (TMZ), פוטמוסטין.

חולים עם מתקדם מלנומה ממאירה (שלב IV) נהנים באותה מידה מטיפול קו ראשון בטיפול יעד (ראה להלן) או מטיפול חיסוני בהשוואה כימותרפיה (ראה לעיל). הייתה הישרדות כוללת טובה יותר באופן משמעותי עם מעכבי BRAF / MEK או מחסום (31% הישרדות גבוהה יותר). לא ניתן לקבל מידע מפורט על חומרים פעילים ומינונים, מכיוון שמדידות הטיפול משתנות ללא הרף. גישות טיפוליות אחרות ("טיפול ממוקד").

  • מעכבי BRaf, נוגדני CTLA-4:
    • ומוראפניב (מעכב סלקטיבי של אונקוגן B-Raf, קינאז של סרין / תריאונין) - התרופה מפריעה למסלולי איתות של מלנומות. למחצית מכל המלנומות יש מוטציה ב- BRAF גֵן. זה מפעיל מסלול איתות שגורם לתא להתחלק ללא בקרה. "ומוראפניב מכוון למוטציה זו ומכבה את מסלול האיתות [החומר הפעיל שאושר באיחוד האירופי מאז פברואר 2012]. Dabrafenib הוא עוד סוכן זמין אזהרה לגבי vemurafenib:
      • עשוי לקדם את הופעתה של לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL).
      • מקרים של פגיעת קרינה קשה בחולים שקיבלו טיפול בהקרנות לפני, במהלך או מיד לאחר הטיפול ב- vemurafenib
    • דברפניב (מעכב קינאז BRAF; בחולים בהם קיים שינוי גנטי ספציפי (מוטציה B-RAF) בתא המלנומה) - אינדיקציה: מלנומה שאינה ניתנת לכריתה או גרורתית.
    • איפילימאב (חוסם את החלבון CTLA-4 (ציטוטוקסיות אנטיגן -4 לימפוציטים), המווסת את פעילות תאי ה- T) - אינדיקציה: מלנומה מתקדמת (שאינה ניתנת לכריתה או גרורתית).
    • מעכב מסלול MAPK טרמטיניב משמש במלנומה מתקדמת או גרורתית עם מוטציה BRAF V600 כמונותרפיה או בשילוב עם דברפניב.
    • קובימטיניב (מעכב קינאז מקבוצת מעכבי MEK) אושר מאז נובמבר 2015 בשילוב עם ומוראפניב לטיפול במתקדמים מלנומה ממאירה, אצל מבוגרים עם מלנומה גרורתית או בלתי ניתנת לניתוח עם מוטציה BRAF V600. מכתב יד אדום: עדות לאירועי דימום גדולים (כולל תוך גולגולתי דימום במערכת העיכול) והגדיל קריאטין רמות פוספוקינאז (CPK) ורבדומיוליזה עם טיפול עם קובימטיניב.
  • מעכבי מחסום חיסוני PD-1 (טיפול נגד PD-1):
    • Nivolumab - אינדיקציות:
      • חולים מבוגרים עם מלנומה מתקדמת (שאינה ניתנת לכריתה או גרורתית) ללא קשר למצב המוטציה של BRAF. לחולים שאינם מטופלים עם גידול בר מסוג BRAF V600 יש יתרון נוסף משמעותי כאשר מטופלים ב- ניבולומאב.
      • טיפול אדג'ובנטי במלנומה עם לִימפָה מעורבות בצמתים או גרורות לאחר כריתה מלאה אצל מבוגרים.
    • תופעות לוואי: עייף (24.8%), גרד (17%), שלשול (13%), אקסנטמה (13%), בחילה (12%).
    • Pembrolizumab - חולים מעל גיל 60 מגיבים טוב יותר מאשר צעירים יותר - אינדיקציות:
      • לטיפול במתקדמים, שאינם ניתנים לכריתה או כבר גרורתיים מלנומה ממאירה.
      • לטיפול מונותרפי לטיפול אדג'ובנטי במלנומה בשלב גידול III עם מעורבות בלוטות הלימפה לאחר כריתה מלאה אצל מבוגרים.
      • כסמן קליני להצלחת הטיפול ביסס עד כה רק מחלת ויטיליגו / כתם לבן (אולי בשילוב עם לויקוטריכיה / הלבנה של שער על הפנים, ראש וגוף).
  • השילוב של PD-1 (“חלבון מוות מתוכנת 1)” טיפול בנוגדנים עם מעכב ה- CTLA4 ("חלבון 4 הקשור לציטוטוקסי T- לימפוציטים") הוכח כי ipilimumab מעולה מבחינת הישרדות ללא התקדמות.
  • ראה גם תחת "טיפול נוסף.

תופעות לוואי של עיכוב BRAF: ארתרלגיות (כאבי מפרקים), התקרחות (אובדן שיער), exanthema (פריחה), עייפות (עייפות), רגישות, בחילה וגירודים; פפילומות וקרצינומות של תאי קשקש.

אינדיקציות אחרות

  • מתן אינטרפרון α-25b (IFN) בן 2 חודשים עדיף על מתן 13 חודשים בלבד במינונים גבוהים יותר בחולים עם מלנומה עורית (במיוחד מלנומה כיבית).
  • חולי מלנומה (שלב 4) עם מוֹחַ גרורות: חולים שקיבלו חסימת חיסון במחסום שרדו בממוצע יותר מפי שניים מאלה שלא קיבלו טיפול חיסוני (12.4 לעומת 5.2 חודשים); שיעור ההישרדות שלהם לחמש שנים היה טוב יותר, 5% לעומת 28.1% בקרב אלו ללא אימונותרפיה.
  • טיפול משולב עם מעכבי המחסום ניבולומאב ו- ipilimumab יעיל גם נגד מוֹחַ גרורות בחולים עם מלנומה ממאירה. Nivolumab נקשר לקולטן PD-1, ו- ipilimumab נקשר לחלבון CTLA-4; לפיכך, שניהם מונעים מתאי גידול לברוח מהתקף תאי T. הטיפול ניתן בתחילה עד ארבעה מחזורים עם nivolumab ו- ipilimumab בשילוב, ולאחר מכן הטיפול נמשך עם nivolumab עד שחזרה התקדמות הגידול. תוצאות: לאחר 4 חודשים, 6% ולאחר 64 חודשים, 9% מהחולים היו ללא הישנות. שיעורי ההישרדות היו 60 ו -92% בהתאמה, והמחברים העריכו כי הישרדות לשנה יכולה להיות גבוהה עד 83%. בזמן הפרסום זמן המעקב החציוני היה 1 חודשים.
  • המכון לאיכות ויעילות ב בְּרִיאוּת טיפול (IQWiG): דברפניב ו טרמטיניב קשור בהישרדות ארוכה יותר ופחות או מאוחר יותר. דפרניב פלוס טרמטיניב מאושר לטיפול אדג'ובנטי במבוגרים עם מלנומה שלב III עם מוטציה BRAF V600 לאחר כריתה מלאה, הסרה כירורגית של רקמה חולה.
  • KEYNOTE-001: הנתונים של 5 שנים מאשרים את פעילות הגידול הארוכת טווח והסבילות של pembrolizumab במלנומה מתקדמת. באוכלוסייה הכוללת, 16% השיגו תגובה מלאה ו -24% תגובה חלקית; מטופלים נאיביים לטיפול השיגו תגובה מלאה ב 25% מהמקרים ותגובה חלקית ב 27%. אצל 89 ו -92% מהחולים עם תגובה מלאה, בהתאמה, היא עדיין נמשכה בזמן ההערכה.