החלפת אנזימים תרפיה משמש לטיפול במחלות אחסון ליזוזומליות בהן יש הצטברות פתולוגית של מוצרי השפלה בליזוזומים של תאים בגלל חוסר אנזימים. ה אנזימים חסרים עקב פגמים גנטיים מתוגמלים בצורה של ורידי רגיל חליטות. כי הסינתטי המוזרם אנזימים לא יכול לחצות את דם-מוֹחַ מחסום בגלל גודלם המולקולרי, תרפיה רק שביתות במחלות אחסון ליזוזומליות שאינן משפיעות על המרכז מערכת העצבים.
מהו טיפול בתחליפי אנזימים?
החלפת אנזימים תרפיה משמש להחלפת אנזימים אנדוגניים חסרים באנזימים המיוצרים באופן סינתטי. ליזוזומים הם אברונים תאים מיוחדים שבהם חומרים זרים ואנדוגניים מפורקים ומחוזרים חלקית. אנזימי הידרוליזה ספציפיים נדרשים לצורך פירוק והובלת החומרים. מדובר בפרוטאזות, גרעינים, ליפאזות ומובילים. עקב מספר פגמים גנטיים ידועים, אנזימים מסוימים עלולים להיכשל ולגרום לכמה תוצרי השפלה להצטבר בכמויות פתולוגיות בליזוזומים ולהצטבר עד שהם מגיעים למטריצה החוץ-תאית, כלומר למרחבים הבין-תאיים, באופן בלתי מבוקר. כל הפגמים הגנטיים זה עוֹפֶרֶת לכישלון של הידרולאז הכרחי לפחות מקובצים תחת המונח מחלת אחסון ליזוזומלית. טיפול החלפת אנזימים (ERT) משמש להחלפת האנזימים האנדוגניים החסרים באנזימים המיוצרים באופן סינטטי. כי הידרולזות מורכבות יחסית גדולות מולקולות, הם לא יכולים להיספג במעי מבלי להתפרק ולהיות מושבתים, ולכן הם יכולים להינתן רק בעירוי תוך ורידי. עם זאת, גודל האנזים מולקולות גם מונע מהם לחצות את דם-מוֹחַ מחסום, כך שהטיפול יכול להיות יעיל רק במחלות אחסון ליזוזומליות שאינן משפיעות על המרכז מערכת העצבים (CNS).
פונקציה, אפקטים ומטרות
ידועים למעלה מ -50 הפרעות מטבוליות שונות בליזוזומליות, שכל אחת מהן נובעת מפגם מונוגנטי. ניתן לחלק את מחלות האחסון הליזוזומליות לשבע סוגים שונים בהתאם לחומרים המאוחסנים יתר על המידה על בסיס פגם האנזים הקיים. Mucopolysaccharidoses ו oligosaccharidoses הם מועמדים בעיקר עבור ERT. מטרת ה- ERT היא תמיד לפצות על המחסור באנזים הספציפי באמצעות האנזימים המסופקים באופן מלאכותי על מנת להשיג עצירה במחלה או לפחות מהלך קל יותר. באופן ספציפי, אנזימים חלופיים זמינים למחלות האחסון הליזוזומליות הבאות:
- מחלת גושה
- מחלת פומפה
- מחלת פאברי
- תסמונת Hurler-Pfaundler (מוקופוליסכרידוזיס I)
- מחלת האנטר (מוקופוליסכרידוזיס II)
- תסמונת Maroteaux-Lamy (מוקופוליסכרידוזיס VI)
- נימן פיק ב '
מחלת גושה היא מחלת האחסון הליזוזומלית הנפוצה ביותר. זה קורה בשלוש גרסאות שונות, מתוכן שני קורסים משפיעים גם על מערכת העצבים. בצורה הלא-נוירופתית, ה טחול מושפע בעיקר, שהולך ומגדיל מאוד ומוביל לנזק משני כגון אנמיה ופגיעה ב מח עצם. תסמינים אופייניים כוללים עצם ו כאבי מפרקים ובעיות במחזור הדם. הגרסה הנוירופתית החריפה של המחלה מראה מהלך חמור ומציעה סיכוי קטן להישרדות מעבר לשנתיים הראשונות לחיים. מחלת פומפה נגרמת על ידי מחסור באנזים אלפא 1,4-גלוקוזידאז, המעורב במספר תהליכים מטבוליים. מחלת פומפה גורמת לענק לֵב הגדלה (cardiomegaly) ו אי ספיקת לב. ישנם קורסים מוקדמים, חמורים, המתרחשים בחודשי החיים הראשונים וכן צורות מתונות המתרחשות בהמשך חייהם. מחלת פאברי נגרמת על ידי מום גנטי מקושר ל- X, כך שרק בנים וגברים יכולים להיות מושפעים ממחלת האחסון. המחלה בדרך כלל מובילה לתסמינים במתקדמים ילדות, כולל התקפות של כְּאֵב, קרטומות של עור, כליה בעיות ו לֵב נזק לשרירים. מחסור באנזים אלפא-גלקטוזידאז A מוביל להצטברות של ceramide trihexoside, מה שגורם להופעת תסמינים העלולים להשפיע גם על מערכת העצבים האוטונומית. זה לא נדיר שא לֵב התקף, אוטם כליה או אפילו א שבץ להתפתח כתוצאה מהנזק. תסמונת הרלר-פאדלר ידועה גם בשם מוקופוליסכרידוזיס, סוג I ונובעת מהפרעה של חילוף החומרים של גליקוזאמין גליקאן. המחלה קשורה למגוון תסמינים כולל נפש קשה פיגור ושינויים שלדיים קשים. מהלך המחלה הוא חמור, כך שתוחלת החיים הממוצעת מדווחת על 11 עד 14 שנים. מחלת האנטר מתאימה למוקופוליסכרידוזיס, סוג 2, וכמו מחלת הרלר, נגרמת על ידי פגם המקושר ל- X. המחלה מאופיינת בחומרה משתנה מההתחלה בשלב מוקדם ילדות להתפרצות קלה אצל גברים מבוגרים. בשל תסמינים לבביים המופיעים בעיקר כמו פגמים במסתם ובעיות בשריר הלב, תוחלת החיים נעה בין נורמאלית למוגבלת מעט. תסמונת Maroteaux-Lamy (MPS VI) שייכת למוקופוליסכרידוזות, שעוברות בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי מכיוון שהמפעילה גֵן פגם אינו ממוקם בכרומוזום X. המחלה היא נדירה מאוד, עם מקרה אחד לכל 455,000 לידות. ידועים צורות קלות וחמורות יותר של המחלה. מאפיינים סימפטומטיים כוללים הגדלה כבד ו טחול, תסמונת התעלה הקרפלית, ומומים במסתמי הלב. Niemann-Pick B הוא ליפידוזיס sphingomyelin השייך למחלות האגירה הליזוזומליות ונגרם על ידי גֵן פגם בכרומוזום 11. בעוד שסוג B של המחלה משפיע בעיקר על כבד ו טחול, לסוג A יש בעיות עצביות משמעותיות נוספות.
סיכונים, תופעות לוואי וסכנות
מכיוון שרבים ממחלות האחסון הליזוזומליות הניתנות לטיפול באמצעות החלפת אנזימים עוברות מהלך חמור אם לא מטפלים בהן, עם עלייה תואמת בתמותה, הסיכון הגדול ביותר ב- ERT הוא שהאנזים החלופי הנבחר לא יעבוד או יעבוד חלש מדי. סיכון נוסף טמון פחות בטיפול עצמו מאשר בעובדה שהמחלה הבסיסית מתגלה מאוחר מדי, כך שלמרות ש- ERT יכול לעצור את המחלה במהלכה, לא ניתן יהיה להפוך את הנזק שכבר נגרם. בערך אחד מכל שניים מטופלים מגיב באופן זמני ל חליטות עם תסמינים כגון חום ו צְמַרמוֹרֶת. הסיבות לכך עדיין אינן מובנות במלואן. יש מטופלים המגיבים על ידי היווצרות נוגדנים, ויש מקרים ידועים שבהם הגיבו החולים עור פריחות וברונכוספזם.
