חומצה ולפרואית: השפעות, שימושים וסיכונים

חומצה ולפרואית היא חומצה קרבוקסילית שאינה טבעית. הוא סונתז לראשונה בשנת 1881 ומשמש כתרופת אנטי אפילפסיה. אסור להשתמש בו אצל נשים בהריון או מיניקה.

מהי חומצה ולפרואית?

חומצה ולפרואית היא חומצה קרבוקסילית שאינה טבעית. חומצות קרבוקסיליות הם תרכובות אורגניות בעלות קבוצה אחת או יותר של קרבוקסי (-COOH). חומצה ולפרואית ו שלה מלחים (המכונה valproates) משמשים תרופתית כמו תרופות נגד אפילפסיה (נוגדי פרכוסים). הנוסחה הכימית של חומצה ולפרואית היא C8H16O2, והיא טוֹחֶנֶת מסה הוא 144.21 גרם-מול -1. חומצה ולפרואית סונתזה לראשונה בשנת 1881. בתחילה, היא שימשה כממיס עבור מַיִם-חומרים מסיסים. חומצה ולפרואית מסונתזת מחומרי ההתחלה אתיל ציאנו אצטט ושני מקבילים של 1-ברומופרופאן. בתוספת של נתרן אתנולאט, הסבונים הללו מגיבים באמצעות אניון של צורת האנול של תרכובת הקרבוניל כדי לתת ל- α, α-dipropylcyanoacetic אסתר. בסביבה בסיסית, אסתר מחשוף ו decarboxylation ואז מתרחש. תהליכים אלה מולידים דיפרופיל אצטוניטריל, אותו ניתן להמיר לחומצה ולפרואית על ידי תגובה עם מַיִם (הִידרוֹלִיזָה). מלוניק אסתר סינתזה היא אלטרנטיבה לסינתזה של חומצה ולפרואית שתוארה לעיל.

פעולה פרמקולוגית

Valproates, ה מלחים של חומצה ולפרואית, המומרים לחומצה ולפרואית ב בטן, משמשים בעיקר לטיפול ב- אֶפִּילֶפּסִיָה. היישום יכול להיות בעל פה או תוך ורידי. ה קליטה של חומצה ולפרואית הוא מהיר מאוד, ויש גם פלזמה קשירת חלבון של מעל 90%. חומצה ולפרואית עוברת חילוף חומרים בכבד; פחות מ -3% מהתרופה מופרשת ללא שינוי בשתן. מחצית החיים בפלזמה של חומצה ולפרואית היא 14 שעות. עם זאת, יש לציין שהוא עשוי לרדת בשילוב עם אפילפסיה אחרת תרופות. ההשפעה של חומצה ולפרואית נובעת מיכולתה לסגור תעלות יונים במרכז מערכת העצבים. על ידי סגירת תעלות היונים, יונים כבר לא יכולים להיכנס לתאים ולהפעיל פוטנציאל פעולה. שניהם נתרן ו סידן תעלות יונים מושפעות מפעולה זו של חומצה ולפרואית. שני ערוצי יונים אלה אחראים להתרחשות מוגברת של פוטנציאל פעולה ב אֶפִּילֶפּסִיָה. יתר על כן, חומצה ולפרואית משפרת את הפעולה של נוירוטרנסמיטר GABA על ידי עיכוב התמוטטות ה- GABA תוך גירוי הסינתזה של GABA. ה נוירוטרנסמיטר GABA מוביל לזרם מוגבר של כלוריד יונים לתוך התא, וכתוצאה מכך ירידה בריגוש של התא. בנוסף, חומצה ולפרואית מפריעה למערכת האפיגנטית, כולל באמצעות אצטילציה, שיכולה לשנות את התאים ואת פעילותם של גנים בודדים. חומצה ולפרואית מעכבת את האנזים היסטון deacetylase, ובכך משחררת את צפיפות של אריזות DNA. באמצעות מידת האצטילציה של היסטונים, חומצה ולפרואית מתכווננת גֵן פעילות. מנגנון זה גורם למומים בעוברים ולכן אין להשתמש בחומצה ולפרואית אצל נשים בהריון. בנוסף, עם זאת, זה הופך חומצה ולפרואית לסוכן פוטנציאלי ב סרטן תרפיה, כרגולציה של גֵן ביטוי הוא היבט חיוני של הגידול. על ידי אפנון גֵן פעילות, חומצה ולפרואית מסוגלת לאפשר פעילות גנטית תקינה על ידי היפוך חסימות גנים או לגרום למוות של תאים. השפעה זו של חומצה ולפרואית נמצאת כעת בבדיקה נוספת.

יישום ושימוש רפואי

חומצה ולפרואית משמשת כחומר אנטי אפילפטי. זה מסומן עבור צורות כלליות של אֶפִּילֶפּסִיָה, התעוררות אפילפסיה גרנד-מאל ואפילפסיה מיוקלונית לנוער, הפרעה דו קוטבית, פסיכוזות מסוג סכיזופרניה, הפרעות ממכרות, עקשן דכאון, מִיגרֶנָה מניעה, ו כאב ראש אשכול מְנִיעָה. בשתי האינדיקציות האחרונות, לחומצה ולפרואית אין אישור, אם כי היא יעילה. בילדים צעירים, ניתן להשתמש בחומצה ולפרואית רק כאשר אחרת תרופות נגד אפילפסיה לא ניתן לשימוש. למניעה בשלב ארוך טווח בהפרעה דו קוטבית, אין מספיק ראיות לתועלת, ולכן אין אישור לאינדיקציה זו.

סיכונים ותופעות לוואי

אסור להשתמש בחומצה ולפרואית אצל נשים בהריון מכיוון שהיא גורמת למומים של עוברבנוסף, ישנן עדויות לכך שהשימוש בחומצה ולפרואית במהלך הֵרָיוֹן מוביל לפגיעה קוגניטיבית בילדים. בפרט, בעיות בכישורים מילוליים ו זיכרון נפוצים. בנוסף, לילדים יש שכיחות גבוהה של הפרעות מ- אוֹטִיזְם ספקטרום עד וכולל אוטיזם ממשי. אסור להשתמש בחומצה ולפרואית בזמן ההנקה. תופעות לוואי שונות עלולות להופיע במהלך תרפיה עם חומצה ולפרואית. אלה כוללים לעיתים קרובות גירוד ופריחה, כְּאֵב רֹאשׁ, סְחַרחוֹרֶת, חוסר יציבות בתנועה והפרעות ראייה, אובדן תיאבון או עלייה בתיאבון, ירידה במשקל או עלייה, ישנוניות, רעד, ניסטגמוס (תנועה לא מבוקרת וקצבית של איבר; בדרך כלל של העיניים), חולפת אובדן שיער, קשה ולעיתים קטלני כבד נזק, אובדן שמיעה, תפקוד לקוי ורגישות חושי, הפרעות בתנועה פרקינסונית, ו דם ספירת שינויים והפרעות בקרישת הדם. בתדירות גבוהה, דם ריכוזי האמוניום מוגבהים. לעיתים, הפרעות התנהגות, דימום, הפרעות במערכת העיכול, שפכים של pleural, קשיי עיכול, ריור מוגבר, מוגבר דם אינסולין ריכוז, בצקות, אשליות, הפרעות וסת, חולף מוֹחַ נזק, תרדמת, כלי דם דלקת, ו עור פריחות מתרחשות. לעתים רחוקות, טינטון, תסמונת מיאלודיספלסטית, בלוטת התריס, אנצפלופתיה כרונית עם מוֹחַ תפקוד לקוי, חמור עור תגובות, זאבת אריתמטוס, לקוי מח עצם פוּנקצִיָה, כליה הפרעה בתפקוד (תסמונת פנקוני), חומציות יתר (מטבולית חומצה), הַרטָבָה, הפרעות בחילוף החומרים של פיגמנט דם אדום (פורפיריה), אי פוריות אצל גברים, גדל טסטוסטרון בדם (אצל נשים) ושינוי ציסטי של השחלות, ו דלקת של בעל פה רירית. קַדַחַת, נפיחות בפנים, פה, וגרון, לימפוציטוזה, ביוטין מחסור בילדים, הזיות, נפיחות של חניכים, וירידה בטמפרטורת הגוף אפשרית גם כן.