חומצה פולית (חומצה פולית): הגדרה, סינתזה, קליטה, הובלה והפצה

חומצה פולית או חומצה פולית (מילים נרדפות: ויטמין B9, ויטמין B11, ויטמין M) הוא גנרית מונח להידרופילית (מַיִם-מסיס) ויטמין. העניין המדעי בוויטמין זה החל בשנת 1930, כאשר התגלה גורם על ידי לוסי וילס בשנת כבד, שמרים ותרד שיש להם מקדם צמיחה ואנטי-אנמיה (מונע אנמיה) אפקטים. בשנת 1938, דיי הוכיח בניסויים בקופים כי חסר מתאים דיאטה מעורר את הסימפטומים של אנמיה (אנמיה) וכי ניתן לחסל אותם על ידי מתן שמרים ו כבד הכנות. גורם ריפוי זה הכלול בשמרים ו כבד נקרא בתחילה ויטמין M (קוף). בידודו של גורם זה מעלי תרד הושג בשנת 1941 על ידי Snell et al. נגזר מהמונח הלטיני folium (= עלה), חומר זה קיבל את השם "חומצה פולית". עם זאת, בתקופה המודרנית ידוע כי הגידול מגרה ואנטי-אנמיה (מונע אנמיהגורם שנקרא במקור חומצה פולית אינו מתרחש בטבע בצורה שהוא קורה וכי בידודו היה מוצר מלאכותי. לחומצה פולית מבנה הטרוציקלי המורכב מ- חנקןהמכילה טבעת פטירידין המקושרת לקבוצת האמינו של טבעת החומצה הפרה-אמינובנזואית דרך קבוצת המתיל שלה באטום C6 - חומצה פטרואית. מולקולת חומצה גלוטמית מחוברת לקצה הקרבוקסיל של חומצה p-aminobenzoic דרך קשר פפטיד (קשר בין קבוצת קרבוקסיל לאמינו). השם הכימי של חומצה פולית הוא אם כן חומצה פטרוילמונוגלוטמית או פטרוילמונוגלוטמט (PteGlu). ניתן להבחין בין חומצה פולית, שאינה מופיעה בטבע, לבין חומצה פולית [5-8, 11, 17]. חומצה פולית הינה חלק ממערכות ביולוגיות וכך מתרחשות באופן טבעי במזונות. בהשוואה לחומצה פולית, חומרים פולטים מורכבים גם ממולקולת פטרידין ו- p-aminobenzoate - חומצה פטרואית - גלוטמט מִשׁקָע. עם זאת, האחרון עשוי להיות מצומד בקבוצת הגמא-קרבוקסיל שלו עם עוד גלוטמט מולקולות, וכתוצאה מכך pteroylmonoglutamate (PteGlu) או pteroylpolyglutamate (PteGlu2-7), תלוי במספר שאריות הגלוטמיל. טבעת הפטרידין קיימת בחמצון, דו מימן (תוספת של 2 הידרוגנציה אטומים) או טרה-מימן (תוספת של 4 אטומי מימן), בהתאמה. לבסוף, חומצה פולית נבדלת ביניהם באורך שרשרת הגלוטמיל, במידת ההידרוגציה (מספר הידרוגנציה אטומי) של מולקולת הפטרידין, והחלפה (החלפה) של יחידות C1 שונות (1-פַּחמָן יחידות), כגון מתיל, פורמלדהיד, ויצרו שאריות, באטומי N5 ו- N10 [1-3, 9, 10, 15, 18, 21]. הצורה הפעילה ביולוגית של ויטמין B9 היא 5,6,7,8-טטרהידרופולאט (THF) ונגזרותיו (נגזרות). THF הוא צורת הקו-אנזים המרכזית ומתפקד כמקבל (מקלט) ומשדר של חלקי C1, כגון קבוצות מתיל, קבוצות הידרוקסימתיל (מופעל פורמלדהיד), וקבוצות פורמיל (מופעלות חומצה פורמית), במיוחד במטבוליזם של חלבונים וחומצות גרעין [1-3, 9, 15, 18]. שאריות C1 שמקורן בתגובות מטבוליות שונות קשורות לתרכובת THF - THF-C1 - ובעזרתה מועברות למקבלים (מקלטים) מתאימים. תרכובות ה- THF-C1 השונות, הנבדלות במצב החמצון שלהן, ניתנות להמרה זו בזו. תרכובות ה- THF-C1 הבאות מתרחשות באורגניזם האנושי.

  • THF עם פורמט שאריות C1 (חומצה פורמית).
    • THF בפורמיל 10
    • 5-פורמיל-THF
    • 5,10-מתניל-THF
    • 5-פורמימינו-THF
  • THF עם שאריות C1 פורמלדהיד (מתנאל).
    • 5,10-מתילן THF
  • THF עם שאריות C1 מתנול
    • THF 5-methyl

לחומצה פולית יש את היציבות והחמצון הגבוהים ביותר בהשוואה לתרכובות חומצה פוליות טבעיות והיא נספגת כמעט כמותית (לחלוטין) כחומר טהור. מסיבה זו, לאחר ייצור סינתטי, משתמשים בו תכשירי ויטמינים, תרופות והעשרת מזון. בינתיים, ניתן גם לייצר חומצה פולית טבעית באופן סינטטי, כגון מונוגלוטמט 5-מתילטטרהידרופולאט (5-MTHF, סידן על פי תוצאות מחקרים בנושא זמינות ביולוגית והורדה של הומוציסטאין רמות (חומצת אמינו המופיעה באופן טבעי, אשר גדלה ריכוז יכול להזיק דם כלי), הצורה הפעילה הביולוגית 5-MTHF שווה ערך לחומצה פולית - 1 מיקרוגרם 5-MTHF שווה ערך (שווה ערך) לחומצה פולית סינטטית 1 מיקרוגרם. מחקרים ארוכי טווח החוקרים את השפעתה של מנהל של חומצה פולית או 5-MTHF על חומצה פולית ריכוז in אריתרוציטים (אָדוֹם דם תאים) אף הראו עליונות משמעותית של 5-MTHF טבעי. מכיוון שעל פי הפאנל המדעי של הרשות האירופית לבטיחות מזון (אנגלית: European Authority for Food Food, EFSA 2004), אין חששות בטיחותיים כנגד השימוש ב- 5-MTHF. כמקור לחומצה פולית במזונות, והצורה הטבעית המסונתזת אושרה לשימוש במזונות תזונתיים תוספים מאז פברואר 2006 ניתן להשתמש ב- 5-MTHF במקום בחומצה פולית.

קליטה

חומצה פולית מצויה גם במזון מן החי וגם בצמחים, שם הם קיימים כפטרילמונוגלוטמטים, אך בעיקר כפטרויל-פוליגלוטמטים (60-80%). אלה חייבים להיות מבוקעים אנזימטית ב תריסריון וג'חנון פרוקסימלי לפני קליטה. הידרוליזה (מחשוף על ידי תגובה עם מַיִם) מתרחשת על ידי גמא-גלוטאמיל קרבוקסיפפטידאז (conjugase) בקרום גבול המברשת של אנטרוציטים (תאי המעי אפיתל), הממיר פוליגלוטאמילפולט למונוגלוטאמילפולאט. זה האחרון נלקח למעי רירית תאים (תאי רירית המעי) על ידי פעיל גלוקוז- ו נתרן-מנגנון נשא תלוי בעקבות קינטיקה של רוויה. 20-30% מהמונוגלוטאמילפולטים נספגים (נלקחים) באמצעות מנגנון תחבורה פסיבי ללא תלות בחומצה פולית מנה [1-3, 10, 18, 20, 21]. בעוד שפטרולמונוגלוטמטים, כגון חומצה פולית סינטטית, נספגים כמעט לחלוטין (> 90%), לתרכובות הפוליגלוטמט יש קליטה שיעור של כ -20% בלבד עקב מחשוף אנזימטי שלם הנובע מפעילות מצומדת מוגבלת [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. מכיוון שתכולת החומצה והיחס בין מונו לפוליגלוטמט במזונות בודדים משתנים מאוד, וקשה לחשב את אובדן הוויטמינים במהלך הכנת המזון, לא ניתן למסור מידע מדויק על חומצה פולית בפועל. קליטה. על פי ערכי הייחוס הנוכחיים, א זמינות ביולוגית של כ 50% ניתן להניח עבור תרכובות חומצה פולית הכלולות במזון. קצב הספיגה השונה של תרכובות חומצה מונו-פוליגלוטמית מוליד את המונח שווה ערך לפולאט (FE). המונח המקביל מוגדר כדלקמן.

  • 1 µg FÄ = 1 µg חומצה פולית תזונתית.
  • 1 מיקרוגרם חומצה פולית תזונתית = 0.5 מיקרוגרם חומצה פולית סינטטית
  • 1 µg חומצה פולית סינטטית = 2 µg חומצה פולית תזונתית (או 2 µg FÄ).

ספיגת ויטמין B9 היא תהליך תלוי pH עם ספיגה מקסימלית ב- pH 6.0. בנוסף ל- pH, שחרור חומצה פולית ממבנה התא, סוג מטריצת המזון (מרקם המזון) ונוכחות מרכיבים תזונתיים אחרים, כגון אורגני חומצות, מחייב חומצה פולית חלבונים, הפחתת חומרים, וגורמים המעכבים את הצמידות, משפיעים גם על זמינות ביולוגית של ויטמין B9. לפיכך, חומצה פולית ממזונות מן החי נספגת טוב יותר מאשר ממזונות ממוצא צמחי בגלל קשירתם ל חלבונים. מונוגלוטאמילפולאט נספג מומר באנטרוציטים (תאי המעי אפיתל) בשני שלבי הפחתה דרך 7,8-דיהידרופולאט (DHF) ל- 5,6,7,8-THF הפעיל מטבולית, המגיע לכבד דרך הפורטל וָרִיד בחלקו בצורות מתיליות (5-MTHF) ופורמיליות (10-פורמיל-THF), אך בעיקר ללא תחליף C1 כ- THF חופשי.

הובלה והפצה בגוף

בכבד, מתילציה של טטרהידרופולאט מתרחשת. תגובות פורמולציה קלות מתרחשות גם כך ויטמין B9 מסתובב ב דם בעיקר כ- 5-MTHF (> 80%) ובמידה פחותה כ- 10-formyl-THF ו- THF חופשי. בעוד ה- 10-formyl-THF ריכוז בסרום קבוע אצל מבוגרים בריאים, הוא מוגבה ברקמות שצומחות במהירות. בסרום הדם, 50-60% מתרכובות חומצה פולית עם זיקה נמוכה (קשירה כוח) קשורים באופן לא ספציפי ל אלבומין, אלפא-מקרוגלובולין ו טרנספריןבנוסף, קיים חלבון ספציפי המחייב חומצה פולית הקושר חומצה פולית בסרום עם זיקה גבוהה אך רק בכמויות קטנות מאוד (טווח פיקוגרמה (pg)). תפקידו העיקרי של חלבון מחייב זה הוא הובלת חומצה פולית מחומצנת לכבד, שם מתרחשת הפחתה ל- THF הפעיל ביולוגית. התצפית שנשים לוקחות אמצעי מניעה דרך הפה (גלולות למניעת הריון) ובמהלך הֵרָיוֹן יש רמות גבוהות יותר של קשירת חומצה פולית חלבונים ממה שגברים וילדים מצביע על השפעה הורמונלית. רמות חומצה פולית בסרום נעות בין 7-17 ננוגרם / מ"ל ​​בתנאים בסיסיים ונקבעות על פי זמן צריכת המזון האחרונה (משך התנזרות המזון), רמת צריכת חומצה פולית והיצע חומצה פולית בודדת . חומרים פוליטיים של מונוגלוטמיל במחזור הדם, בעיקר 5-MTHF, נלקחים ל אריתרוציטים (כדוריות דם אדומות) ותאי פריפריה על פי חוקי קינטיקת הרוויה, עם חלבון נשא מיוחד הממוקם באזור קרום תא תיווך תחבורה. לאלפיטים מופחתים יש זיקה גבוהה משמעותית לחלבון תחבורה טרנסממברני זה מאשר חומרים פולטים מחומצנים. המעבר של תרכובות מונוגלוטמט של ויטמין B9 דרך מחסום דם מוח (מחסום פיזיולוגי הקיים במוח בין הדם תפוצה ומרכזי מערכת העצבים) כנראה מתרחש גם על פי קינטיקת הרוויה. לנוזל השדרה (CSF, נוזל המוח) רמת חומצה פולית גבוהה פי שניים עד שלוש מהסרום בדם. באופן תאיים, הפטרוילמונוגלוטמטים מומרים לצורת פוליגלוטמט (PteGlu2-7), בעיקר לפנטה או הקסגלוטמט, מכיוון שהם יכולים להישמר או לאחסן בצורה זו בלבד. לשם כך, תחילה יש לדמטילציה של 5-MTHF (מחשוף אנזימטי של קבוצת המתיל) - תהליך שהוא B12 ויטמיןתלוי - כך שניתן יהיה להמיר אותו על ידי פוליגלוטמט סינתטאז (אנזים המועבר גלוטמט קבוצות). ב אריתרוציטים (כדוריות דם אדומות), פוליגלוטאמיל- THF, בעל זיקה גבוהה לדאוקסמיהמוגלובין (חמצן-צורה לקויה של המוגלובין), מורכב בעיקר מ- 4-7 חומצה גלוטמית מולקולות. ריכוז חומצה פולית של אריתרוציטים עולה על תכולת החומצה בסרום פי 40 (200-500 ננוגרם למ"ל). באריתרוציטים בוגרים אין ויטמין B9 פונקציות מטבוליות אלא פונקציות אחסון בלבד. בניגוד רטיקולוציטים (אריתרוציטים "צעירים"), המאגדים בתוכם (סופגים) כמויות ניכרות של חומצה פולית, אריתרוציטים בוגרים (כדוריות דם אדומות) הם בלתי חדירים (אטומים) במידה רבה לחומצה פולית. מסיבה זו, רמת חומצה פולית אריתרוציטים משקפת את מצב ויטמין B9 באופן אמין יותר מאשר רמת חומצה פולית בסרום המשתנה (משתנה). ויטמין B9 נמצא בכל הרקמות הפצה דפוס מראה תלות בקצב המיטוטי (קצב חלוקת התאים) של הרקמות - למערכות תאים עם שיעורי חלוקה גבוהים, כגון תאים המטופויאטיים ואפיתל, יש ריכוזי חומצה פולית גבוהה. תכולת הגוף הכוללת של חומצה פולית בבני אדם היא 5-10 מ"ג, מחציתם ממוקמת בכבד, בעיקר בצורה של 5-MTHF ומעט כ- 10-formyl-THF. הכבד הוא איבר האגירה העיקרי ומווסת את האספקה ​​לאיברים אחרים. מחצית החיים הביולוגית (הזמן שבמהלכו ריכוז החומר ירד במחצית עקב תהליכים ביולוגיים) של ויטמין B9 היא כ- 100 יום. בשל מאגרי גוף נמוכים, ניתן לשמור על רמות ויטמין B9 בסרום למשך 3-4 שבועות בלבד. על חומר נטול חומצה פולית דיאטה. אם מחסור בחומצה פולית תזונתית נמשך, לאחר ירידה בריכוז חומצה פולית בסרום, התפלגות יתר ("משמרת ימין") של גרנולוציטים נויטרופילים (תאי דם לבנים שהם חלק מההגנה החיסונית המולדת) מתרחשת בתוך 10-12 שבועות, לאחר 18 שבועות, ירידה ברמת חומצה פולית אריתרוציטים, ואחרי 4-5 חודשים, הביטוי של אנמיה מגלובלסטית (אנמיה עם תאי מבשר אריתרוציטים גדולים מהממוצע המכילים גרעינים ו המוגלובין ב מח עצם), שמופיע ב- ספירת דם כאנמיה היפר-כרומית, מקרוציטית (שם נרדף: אנמיה מגלובלסטית; אנמיה (אנמיה) עקב B12 ויטמין, מחסור בתיאמין או בחומצה פולית, וכתוצאה מכך לקוי באריתרופויזה (ייצור כדוריות הדם האדומות)).

הַפרָשָׁה

הכמות של 10-90 מיקרוגרם מונוגלוטאמילפולט ליום המופרשת פנימה מָרָה כפוף ל זרימה אנטרוהפטית (כָּבֵד-מעי תפוצה) וכמעט כמותית נספגת מחדש. מחלות של מעי דק או כריתה (הסרה כירורגית) של מקטעי מעיים מסוימים פוגעת בספיגה מחדש של המעי. המרה הזמינה במהירות, יחסית גדולה (המשפיעה על מָרָה) מאגר מונוגלוטמט פולית - ריכוז חומצה פולית במרה עולה על זה בפלסמת הדם בגורם 10 - יחד עם מאגר הפולאט התוך-תאי הקטן (אחסון ברקמות כבד ורקמות מחוץ לכבד) מווסת את התנודות לטווח הקצר באספקת ויטמין B9 במערכת העיכול - חומצה פולית הומאוסטזיס (שמירה על רמת סרום חומצה פולית קבועה). עם צריכת חומצה פולית פיזיולוגית (נורמלית למטבוליזם), רק 1-12 מיקרוגרם (כ- 10-20% מהכמות הנספגת של מונוגלוטמט פולית) מסולקת מדי יום על ידי כליה בצורה של חומצה פולית, 5-MTHF, 10-פורמיל-THF, ומוצרי השפלה לא פעילים, כגון פטרדין ונגזרת בנזואילגלוטמט אצטמיד; רוב הוויטמין נספג מחדש בצינוריות (ספיגה חוזרת על ידי צינורות הכליה). אספקה ​​נמוכה של ויטמין B9 גורמת לכליות (משפיעה על כליה) הפרשה לירידה על ידי גירוי ספיגה חוזרת של הצינור. את כמות תרכובות החומצה המופרשת בצואה (צואה) קשה להעריך מכיוון שפולטים מסונתזים מיקרוביאלית (ויטמין B9 שנוצר על ידי בקטריה בחלקים הדיסטאליים (התחתונים) של המעי) מופרשים תמיד בצואה בנוסף לוויטמין B9 שלא נספג. נחשבים כי צואה מכילה כמויות גדולות פי 5 עד 10 של חומצה פולית מאשר בבליעה דיאטה.