ביוטין: הגדרה, סינתזה, קליטה, הובלה והפצה

ביוטין הוא הידרופילי (מַיִם-מסיס) ויטמין מקבוצת B ונושא את השמות ההיסטוריים קואנזים R, ויטמין BW, ויטמין B7 וויטמין H (השפעה על עור). בראשית המאה ה -20 גילתה וילדיירס גורם ספציפי הנדרש לצמיחה בניסויים בשמרים, אשר נקרא "ביוס" והיה תערובת של ביוס I (שזוהה מאוחר יותר כמזו אינוזיטול), ביוס II A (מאוחר יותר חומצה פנטותנית (ויטמין B5)), ו- Bios II B, בפועל ביוטין. בשנת 1936 התבודדו קוגל וטוניס ביוטין החלמון. בין 1940 ל -1943 הובהר המבנה על ידי קבוצות העבודה סביב Kögl באירופה ו- Vigneaud בארה"ב. באותה תקופה, ניסויים בבעלי חיים הראו כי בליעה קבועה של גלם ביצים היה קשור לחמור שינויים בעור בגלל הגליקופרוטאין הבסיסי avidin. אבידין הוא אנטגוניסט ביוטין הפוגע ביוטין קליטה על ידי יצירת קומפלקס - מולקולה אחת של אודין נקשרת 1 מולקולות של ביוטין - וכך יכול לגרום לחסרים ביוטין בטווח הארוך. אדמינסטרציה של גורם יציב בחום משמרים או כבד הביא לרמיסיה (החלשה זמנית או קבועה של תסמינים) של כאלה נגעים בעור. התפקודים הביוכימיים של ביוטין כקואנזים, למשל במטבוליזם של חומצות אמינו, ביוסינתזה של חומצות שומן וגלוקונאוגנזה (סינתזה חדשה של גלוקוז ממבשרים אורגניים שאינם פחמימות, כגון פירובטה), לא הוכרו עד המחצית השנייה של המאה ה -20. ביוטין הוא הטרוציקלי אוריאה נגזרת (נגזרת של אוריאה) המורכבת מטבעת imidazolidone וטבעת tetrahydrothiophene אליה מצמידים חומצה ולרית [1, 2, 4-6, 14]. על פי הסיווג IUPAC (האיחוד הבינלאומי לכימיה טהורה ויישומית), השם הכימי של ביוטין הוא cis-hexahydro-2-oxo-1H-thieno (3,4-d) -imidazol-4-yl-valeric acid (מולקולרי נוסחה: C10H16O3N2S). 3 C אסימטריים (פַּחמָןאטומי ביוטין מאפשרים יצירת 8 סטריאו-איזומרים, מתוכם רק D - (+) - ביוטין מתרחש בטבע והוא פעיל ביולוגית. בעוד ביוטין יציב מאוד כנגד אוויר, אור יום וחום, הויטמין רגיש לאור UV. לפיכך, יש לאחסן ביוטין הרחק מאור.

סינתזה

ביוטין יכול להיות מסונתז (נוצר) על ידי רוב בקטריה כמו גם על ידי מינים פטרייתיים וצמחים רבים. בהתאם לכך, הוויטמין מופץ באופן נרחב בטבע, אך שלהם ריכוז באוכל נמוך מאוד. באורגניזם האנושי, בקטריה של מעי גס (המעי הגס) מסוגלים לסינתזת ביוטין. לא ידוע בדיוק על מידת הסינתזה העצמית של המעי (היווצרות ביוטין במעי) והן על תרומתו לחילוף החומרים של ביוטין. מאחר והוויטמין נספג בעיקר (נלקח) בפרוקסימלי (העליון) מעי דק, לא ניתן להשתמש בכמות ביוטין מיוצר מיקרוביאלית במידה רבה ואבד במידה רבה בצואה (הצואה). לבסוף, סינתזת ביוטין חיידקית נחשבת כממלאת תפקיד משני בלבד בעמידה בדרישות.

קליטה

ב דיאטה, ביוטין קיים בצורה חופשית אך בעיקר קשור חלבונים. כדי להיספג, יש לשחרר ביוטין מחלבון הקושר שלו, אליו הוא מחובר קוולנטית (באמצעות קשר אטומי הדוק) לקבוצת ε (epsilon) -amino (NH2) של ליזין שאריות (ביוטיניל-ε-NH2- ליזיל <[חלבון]). במהלך מעבר המזון, חומצת קיבה ופפטידזים (ביקוע חלבונים אנזימים) של מערכת העיכול (GI), כגון פפסין ו טריפסין, עוֹפֶרֶת לפירוק (פירוק) של חלבון תזונתי עם שחרור פפטידים המכילים ביוטין וביוציטין (תרכובת ביוטין וחומצת האמינו ליזין - ביוטיניל- ε- ליזין). פפטידים ביוטיניל ובמיוחד ביוציטין הידרוליטיים (על ידי תגובה עם מַיִם) שנשברו לביוטין חופשי ו ליזין בחלק העליון של מעי דק על ידי האנזים ביוטינידאז, שמסונתז בלבלב (לבלב). ניתן לטפל במחסור בביוטינידאז בכמויות תרופתיות של ביוטין חופשי (5-10 מ"ג ליום). ללא פעולה טיפולית, יש ירידה דרמטית ברמות הביוטין בסרום תוך שבוע ובטווח הארוך הביטוי (ביטוי) למחסור ביוטין.קליטה של ביוטין חופשי בפרוקסימלי (עליון) מעי דק, במיוחד בג'ג'ונום (המעי הריק), מתרחשת באופן פעיל בצריכה נמוכה או רגילה באמצעות נתרן- הובלה בתיווך נשא תלויה - נשא (חלבון תעבורה) - קומפלקס ביוטין-נתרן - על פי קינטיקת הרוויה. לאחר מינונים גבוהים יותר, צריכת ביוטין לאנטרוציטים (תאי המעי הדק אפיתל) על ידי דיפוזיה פסיבית שולט. המדרג של קליטה מביוטין שמבוסס על חלבון בעיקר מוערך בכ 50% ואילו זמינות ביולוגית לאחר ביוטין ללא מינונים טיפוליים - הוא בסביבות 100%.

הובלה והפצה בגוף

ביוטין נספג נכנס לזרם הדם באמצעות מנגנון נשא, שם הוא לרוב בצורה חופשית (81%), ובמידה פחותה, קשור קוולנטית לביוטינידאז בסרום (12%) ונקשר בצורה לא ספציפית לפלזמה. אלבומין וגלובולינים (7%). אריתרוציטים (אָדוֹם דם תאים) מכילים כ -10% מהביוטין בסרום ריכוז. צריכת ביוטין לתאי רקמות היעד מתרחשת ככל הנראה - בדומה לספיגת מעיים (ספיגה דרך המעי) - באמצעות צריכת אנרגיה ספציפית. נתרן-מנגנון מוביל תלוי. תהליכי התפשטות (חלוקת תאים וגדילה) עוֹפֶרֶת לעלייה בביטוי הובלת ביוטין חלבוניםואילו עלייה ברמות הסרום של ביוטין מלווה בירידה בביטוי הסלולרי של נושאי ביוטין. הובלת ביוטין על פני השליה ל עוּבָּר מתווך על ידי עובד פעיל נתרןנשא תלוי המעביר גם חומצה ליפואית (נוגד חמצון קואנזים) ו חומצה פנטותנית (ויטמין B5). בשבוע ה-18-24 של הֵרָיוֹן, הביוטין ריכוז בעובר דם הוא גבוה פי 3 עד 17 מאשר בדם האימהי. בתאי מטרה ביוטין מתפקד כקואנזים בסדרת תגובות קרבוקסילאז בהן מחדירים קבוצות קרבוקסי (COOH) לתרכובות אורגניות. קישור קוולנטי של ביוטין לקבוצת ε- אמינו של ליזין של אפוקארבוקסילאזות מזרז (מואץ) על ידי האנזים הולוקארבוקסילאז סינתזה בשני השלבים הבאים.

  • ביוטין + ATP (אדנוזין טריפוספט) → ביוטיניל 5'-אדנילאט + PP (פירופוספט).
  • ביוטיניל 5'-אדנילאט + שאריות ליזין של אפוקארבוקסילאז → ביוטיניל-ε-NH2- ליזיל <[אפוקרבוקסילאז] (הולוקרבוקסילאז פעיל ביולוגית) + AMP (אדנוזין מונופוספט).

כחלק ממחזור התאים הפיזיולוגיים, הולוקארבוקסילאזות מתפרקים באופן פרוטאוליטי (על ידי ביקוע חלבונים אנזימים), המייצר ביוציטין בנוסף לפפטידים המכילים ביוטין, אשר הידרוליזה (מבוקעת על ידי תגובה עם מַיִם) לשחרור ביוטין וליזין על ידי פעולה של ביוטינידאז תאיים. לפיכך, ביוטין זמין לתגובות קרבוקסילציה נוספות (הכנסה אנזימטית של קבוצות COOH לתרכובות אורגניות).

הַפרָשָׁה

ביוטין מופרש בעיקר על ידי הכליות בצורות חופשיות ומנוהלות (מטבוליזם). במהלך פירוק ביוטין, חמצון בטא (השפלה של חומצות שומן) בשרשרת חומצות ולרין מניב ביסנורביוטין וביסנורביוטין מתיל קטון, ואילו חמצון של גופרית בטבעת הטהרהידרוטיופין מניב ביוטין d, 1-סולפוקסיד וביוטין סולפון. למטבוליטים המופיעים ביוטין אין פעילות ויטמינים וניתן לזהות אותם בשניהם דם פלזמה ושתן. בנוסף, מטבוליטים אחרים של ביוטין מופרשים בכליה (דרך הכליות), חלקם טרם זוהו. בצריכה פיזיולוגית, הפרשת ביוטין בשתן משתנה בין 6 ל 90 מיקרוגרם / 24 שעות. במצב של מחסור, הפרשת ביוטין כלייתית (הפרשה) פוחתת ל -5 מיקרוגרם / 24 שעות, בעוד שריכוז חומצה 3-הידרוקסיאזוואלרית בשתן עולה כתוצאה מירידה בפעילות של 3-methylcrotonyl-CoA קרבוקסילאז תלוי ביוטין (אנזים שמזרז את הקרבוקסילציה ( הכנסת קבוצת COOH) של methylcrotonyl-CoA לבטא-methylglutaconyl-CoA). במהלך הריון (הֵרָיוֹן), ירידה משמעותית בביוטין הכליות חיסול ועלייה בהפרשת חומצה 3-הידרוקסי-ואלוארית בשתן נצפתה אצל 50% מהנשים, למרות רמות גבוהות יותר של ביוטין בסרום ב הריון מוקדם מאשר בבקרות שאינן בהריון. תוספת (צריכת משלים) של 300 מיקרוגרם ביוטין ליום מביאה להפחתת הפרשת חומצה 3-הידרוקסיאזוואלרית. עקב סינתזת ביוטין מיקרוביאלית ב מעי גס (המעי הגס), כמות הביוטין המופרשת בשתן וצואה עולה בדרך כלל על צריכת הביוטין במערכת העיכול. חיסול או מחצית חיים בפלזמה (הזמן שעובר בין הריכוז המרבי של חומר בפלזמה בדם לבין הנפילה למחצית מערך זה) תלוי בביוטין מנה מסופק ומעמד הביוטין האישי. זה בערך 26 שעות לצריכה דרך הפה של 100 µg / kg משקל גוף ביוטין. במחסור ביוטינידאז, חיסול מחצית החיים מצטמצמת ל 10-14 שעות באותו המינון.